隨著微生態(tài)學理論研究的不斷深入.微生態(tài)制劑（或稱微生態(tài)調節(jié)劑microeclogial modulator）也隨之迅速地發(fā)展起來.從本世紀初梅切尼科夫（Elie metchnikoff）在歐洲提倡飲用酸牛奶可健康長壽以來,微生態(tài)制劑亦從此而風行于世界各地.70年代德國Volkor rusch在赫爾本建立了微生態(tài)學研究所,并從事對雙歧桿菌、乳桿菌、大腸桿菌等活菌作生態(tài)療法的研究與應用.日本微生態(tài)制劑發(fā)展較快.80年代初已有26種微生態(tài)制品用于醫(yī)療和保健.其他各國亦多種微生態(tài)制品投放市場,而且數量和品種亦在不斷擴大.我國最早使用微生態(tài)制劑乳酶生（表飛鳴）來治療腸道疾患.80年代初大連醫(yī)科大學康白教授首先研制成功促菌生（蠟桿芽胞桿菌）以來,事后各種活菌微生態(tài)制劑相繼研制成功.并陸續(xù)投放市場,這些微生態(tài)制劑一問世,便受到了人們的普遍關注和歡迎,并以驚人的速度、良好的效果被更多人群所接受.其主要原因是因為該制劑能糾正微生態(tài)失調,調節(jié)人體微生態(tài)平衡,起到有病輔治、未病防病、無病保健的主要作用. 

 

1、微生態(tài)制劑的定義和類型

    微生態(tài)制劑是在微生態(tài)學理論的指導下,調整生態(tài)失調（microdysbiosis）保持微生態(tài)平衡（microeubiosis）,提高宿主（人、動植物）健康水平或增進健康佳態(tài)（wellbeing）的生理性活菌制品（微生物）及其代謝產物以及促進這些生理菌群生長繁殖的物質制品.目前國際上已將其分成3個類型,即益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）和合生素（Synbiotics）.

    益生菌（Probiotics）又稱益生素,是指投入后通過改善宿主腸道菌群生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用,達到提高宿主（人和動物）健康水平和健康佳態(tài)的活菌制劑及其代謝產物.近年來,國內外研制出多種益生菌活菌制劑,其基本指導思想是用人或動物正常生理菌群（normal microbiota）的成員,經過選種和人工繁殖,通過各種途徑和劑型制成活菌制劑,然后再以投入方式使其回到原來環(huán)境,發(fā)揮自然的生理作用.目前應用于人體的益生菌有雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、大腸桿菌、枯草桿菌、蠟樣芽腸桿菌、地衣芽胞桿菌、丁酸梭菌和酵母菌等.

    益生元（Prebiotics）是指能夠選擇性地促進宿主腸道內原有的一種或幾種有益細菌（益生菌）生長繁殖的物質,通過有益菌的繁殖增多,抑制有害細菌生長,從而達到調整腸道菌群,促進機體健康的目的.這類物質最早發(fā)現的是雙歧因子（bifidus factor）.如各種寡糖類物質（oligosaccharides）或稱低聚糖.常見的有乳果糖（lactulose）、蔗糖低聚糖（oligosucrose）棉子低聚糖（oligofaffinose）、異麥芽低聚糖（oligomaltose）、玉米低聚糖（cornoligossacharides）和大豆低聚糖（soybean oligosaccha-rides）等.這些糖類既不被人體消化系統消化和吸收,亦不被腸道菌群分解和利用,只能為腸道有益菌群如雙歧桿菌和乳桿菌利用,促進有益菌的生長繁殖,抑制有害菌的生長,從而達到調整腸道正常菌群的目的.其它尚有一些有機酸及其鹽類,如葡萄糖酸和葡萄糖酸鈣以及我國的某些中草藥類,如人參、黨參、黃芪等或茶葉提取物亦能起到益生元的作用.

    合生素（Synbiotics）是指益生菌和益生元同時并存的制劑.此類制品是以益生菌和益生元同時并用,服用后到達腸腔可使進入的益生菌在益生元的作用下,再行繁殖增多,使之更有利于發(fā)揮抗病、保健的有益作用.此類制劑已經在我國面市,并有逐漸增多的趨勢,其中“希爾春多元養(yǎng)生素”是個典型的代表.

 

2、微生態(tài)制劑的國內外研究和生產概況

    早在本世紀初（1907年）著名細菌學家梅切尼科夫即提出飲用酸奶可以延年益壽的假說以來,而微生態(tài)制劑真正用于防治疾病卻是近20年的事.

    日本是世界上研制開發(fā)和利用微生態(tài)制劑較早的國家之一,其產品主要是雙歧桿菌活菌制劑.在70年代初,已將雙歧桿菌活菌制劑用于臨床治療腹瀉.至80年代中期已有26種產品,90年代已達到飽和狀態(tài).據報道至今在日本生產這類制劑年產值達200億日元以上的企業(yè)已有10余家.其品種分3大類.即雙歧桿菌食品（包括雙歧酸奶,雙歧桿菌乳制品、雙歧桿菌面包及餅干類）.雙歧桿菌保健食品（含雙歧因子）,以雙歧桿菌促生因子為中心的特定保健食品（包括強化寡糖類食品及雙歧桿菌、乳桿菌培養(yǎng)物的提取物等）和雙歧桿菌藥品（包括單菌制劑和聯菌制劑）,其劑型有粉劑、顆料劑、錠劑、膠囊劑和微膠囊劑等多種.

    其他許多國家,例如德國、美國、法國、意大利、荷蘭、英國、俄羅斯和韓國等亦都有不同類型的微生態(tài)制劑的產品,有的產品近年來已進入我國市場.

    但目前國際上對開發(fā)新微生態(tài)制品的主要方向已從單純的“益生菌”或“益生元”轉向結構合理、效果更加優(yōu)越的“合生素”這一方面.即“益生菌”和“益生原”同時并存或并用的制劑.據日本報道：實驗研究已經證明,在雙歧桿菌活菌制劑中加入雙歧因子（例如各種類型低聚糖）后,其效果比不加的制劑提高10～100倍.其次,正在開發(fā)能使活菌制劑有更好穩(wěn)定性的新劑型,例如腸溶膠囊和微膠囊劑型.它們不僅能保持活菌在產品中延長存活時間,而且人體服用時更能通過胃酸這個屏障.保證有更多益生菌進入腸道而使其發(fā)揮有益的作用.再者,增加活菌制劑中的活菌數量（為108～109/g).此外,有些國家正在利用分子生物學和遺傳工程技術、改造生理性細菌的遺傳基因,將外源性有益基因轉入生理性細菌中,構建成優(yōu)良的工程菌株等的研究,從而研制出更多更有效的新型微生態(tài)制劑,造福于人類.

    隨著微生態(tài)學理論的發(fā)展.近年來我國微生態(tài)制劑的研究和開發(fā),亦獲得迅速發(fā)展.國內已被批準藥準字的單一菌種的產品就有麗珠腸樂、回春生（雙歧桿菌）、金雙歧（雙歧桿菌）、促菌生（蠟樣芽胞桿菌）、整腸生（地衣芽胞桿菌）、降脂生（腸球菌）、抑菌生（枯草桿菌）等.多菌聯合制劑有培菲康（雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌）和乳康生（蠟樣芽胞桿菌和干酪乳桿菌）等.還有異構化乳糖和甘露低聚糖等.而作為保健藥品和保健食品的制劑就更多了,在此不再一一舉例.

 

3、微生態(tài)制劑的主要作用機理

    微生態(tài)制劑與其它藥物不同,從理論上講,它優(yōu)于抗生素,克服了應用抗生素所造成的菌群失調、耐藥菌株的增加以及藥物的毒副反應.實踐證明,微生態(tài)制劑的優(yōu)越性即健康人群使用它來增進健康素質,提高健康水平,達到防病治病目的,其作用機理有下列幾個方面：

 

3.1　生態(tài)平衡理論

    微生態(tài)學認為,人體、動植物體表及體內寄居著大量的正常微生物群.宿主、正常微生物群和外環(huán)境構成一個微生態(tài)系統.在正常條件下,這個系統處于動態(tài)平衡狀態(tài).這一方面對宿主有利,能輔助宿主進行某些生理過程；另一方面對寄居的微生物有利,使之保持一定的微生物群落組合,維持其生長與繁殖.在微生態(tài)系統內微群落水平中,少數優(yōu)勢群對整個群落起著決定作用,而在微種群內部中優(yōu)勢個體對整個群落起著控制作用.一旦因種種原因而失去優(yōu)勢種群,則微群落就會解體.若失去優(yōu)勢個體,則優(yōu)勢種群更替,并改變了微生態(tài)平衡.例如,由于抗生素、放射治療、手術和過敏性疾患等因素引起正常菌群變化,微生態(tài)平衡遭到破壞,即生態(tài)和菌群遭受失調,引起一系列臨床癥狀.如雙重感染和免疫力降低等.利用宿主體內的正常微生物優(yōu)勢菌群成員的益生菌,制成的微生態(tài)制劑,可以調節(jié)失調的菌群,使宿主體內恢復正常的微生態(tài)平衡,達到防病治病的目的.

 

3.2　生物屏障理論

    生物屏障理論又稱生物拮抗理論,腸道內正常菌群直接參與機體生物防御的屏障結構,包括化學屏障和生物屏障,生物屏障是指腸內主要菌群的代謝產物例如乙酸、乳酸、丙酸、過氧化氫及細菌素等活性物質,可阻止或殺滅病原微生物在體內的定植.生物屏障是指定植于粘膜或皮膚上皮細胞之間的正常菌群所形成的生物膜樣結構,通過定植保護作用影響過路菌或外來致病的定植、占位、生長和繁殖.微生態(tài)制劑中的益生菌就是這類正常菌群中的成員,可參與生物屏障結構,發(fā)揮生物拮抗作用.

 

3.3　生物奪氧理論

    根據正常微生物群的自然定植規(guī)律,人或動物出生時是無菌的,出生后不久就被一系列微生物細菌定植了.定植的順序先是需氧菌,后是兼性厭氧菌,隨后的是厭氧菌.厭氧菌之所以不能先定植,是因為自然生境內有過多的氧.在需氧或兼性厭氧菌生長一段時期后,由于氧被大量消耗,從而提供了厭氧菌生長條件,厭氧菌才能生長.厭氧菌雖然不能先定植,但是整個微生態(tài)系統中其數量上占據首位,并保持著一定的生態(tài)平衡.利用無毒、無害、非致病性微生物（如蠟桿芽胞桿菌等）暫時在腸道內定植,使局部環(huán)境中氧分子濃度降低,氧化還原電位下降,造成適合正常腸道優(yōu)勢菌生長的微環(huán)境,促進厭氧菌大量繁殖生長,最終達到微生態(tài)平衡.

 

3.4　三流循環(huán)學說

    三流循環(huán)其主要內容是能量流、物質流及基因流的循環(huán).

    能量流即能源運轉,正常微生物群的內部與其宿主保持著能源交換和運轉的關系.現在已提出一個生態(tài)能源學的分支,它們研究人類、動植物與正常微生物之間.正常微生物與正常微生物之間所存在著能源的交換關系.近年已從電子顯微鏡的觀察中發(fā)現,人和動物腸上皮細胞的微絨毛（microvilli）與正常細菌細胞壁上的菌毛（pili）極為貼近,并發(fā)現有物質交換的現象發(fā)生.

    物質流即物質交換　正常生理菌群的能源與物質均依賴于宿主,不存在宏觀生態(tài)學中的生產者、消費者和分解者的區(qū)別.但都存在著降解（catabolison）與合成（anabolism)的代謝.降解與合成是微生物代謝中的必然途徑,這與宿主細胞的功能是一致的.正常生理微生物菌群與宿主細胞通過降解和合成代謝進行物質交換.裂解的細胞與細胞外酶可為微生物利用,而微生物產生的酶、維生素、刺激素以及微生物降解的細胞成分也可為宿主細胞利用,如此反復進行著物質交換.

    基因流即基因交換　在正常微生物之間有著廣泛的基因（即DNA）交換,例如耐藥因子（R因子）、產毒因子等都可在正常微生物之間通過物質的傳遞進行交換.微生態(tài)制劑可以作為非特異性免疫調節(jié)因子,促進機體吞噬細胞的吞噬能力和促進B淋巴細胞產生抗體的能力.這不僅可以抑制腐敗菌和致病菌的生長,還可降解腸道的有毒物質（如氨、酚、內毒素等）,保證微生態(tài)系統中的能量流、物質流和基因流的正常運轉.

 

4、微生態(tài)制劑的應用

 

4.1　微生態(tài)制劑的作用

    4.1.1　調整微生態(tài)失調

    宿主體內的正常微生物群,由種屬、定位、年齡、生理狀態(tài)及其與外環(huán)境的適應性具有特定的定性、定量與定位的結構關系,這個結構就是微生態(tài)平衡.如果這個平衡遭到擾亂（如抗生素及其它藥物、同位素、激素和外科手術影響等）,就可產生微生態(tài)失調.作為微生態(tài)制劑應具有調整微生態(tài)失調的作用.

    4.1.2　生物拮抗

    微生態(tài)制劑具有定植性、排他性及繁殖性.微生態(tài)制劑中的活菌應成為微群落中的成員,進入生境后能夠卷入機體的微生態(tài)體系中,對非機體本身的微生物能夠起到拮抗作用.

    4.1.3　代謝產物

    微生態(tài)制劑所致的代謝產物如乳酸、醋酸、丙酸、過氧化氫和細菌素等活性物質,能改善機體生境的生物化學和生物物理環(huán)境.抑制外來和致病微生物的繁殖,從而有利于機體保持生態(tài)平衡.

    4.1.4　增強免疫

    微生態(tài)制劑可以作為非特異性調節(jié)因子,通過細菌本身或細胞壁成分刺激機體免疫細胞,使其激活,產生促分裂因子,促進吞噬細胞活力或作為佐劑發(fā)揮作用.此外,微生態(tài)制劑中的益生菌還可發(fā)揮特異性免疫功能,促進機體的B細胞產生抗體的能力.

    4.1.5 促進機體營養(yǎng)吸收

    微生態(tài)制劑中的益生菌（如雙歧桿菌和乳桿菌等）,在機體內能夠合成多種維生素,如尼克酸、葉酸、煙酸、維生素B1、B2、B6和B12等.促進機體對蛋白質的消化、吸收和利用.促進機體對鈣、鋅、鐵和維生素D的吸收,具有幫助消化增進食欲的作用.

    4.1.6　延緩衰老

    微生態(tài)制劑有利于補充老年人體內雙歧桿菌和乳桿菌等優(yōu)勢菌群的缺失,堅固腸道生物屏障結構,參與腸道菌膜的重建,從而直到重要的占位保護作用和排它性的生物拮抗作用.并能分泌多種有機酸、細菌素和抗菌物質,構建化學屏障、使異常增殖的腐敗菌減少.并大大地減少機體對有毒產物（組胺、酷氨、腐胺、硫化氫、吲哚、亞硝鹽和酚類等）的產生與吸收,有利于臟器功能的正常發(fā)揮及衰老進程的延緩.微生態(tài)制劑作為免疫賦活劑或非特異性免疫調節(jié)因子,可激活或促進機體的細胞和體液免疫功能,這就有利于機體免受致病微生物的侵襲和損害.微生態(tài)制劑中的益生菌還具有激活機體細胞內超氧化歧化酶（SOD）、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的作用,促使抗氧化物產生,減少自由基的損傷和延緩老化作用.因此,微生態(tài)制劑對老年人保健作用就在于通過對機體體內微生物菌群調整,激發(fā)機體本身的效應（如微生態(tài)系、免疫系和代謝系的活動）,來達到調節(jié)自身,延緩衰老進程的目的.

    4.1.7　防病治病

    微生態(tài)制劑通過扶正祛邪,調整體內環(huán)境,已顯示出對某些疾病起著預防和治療的作用.

4.2　微生態(tài)制劑的應用范圍

    微生態(tài)制劑應用范圍包括醫(yī)用微生態(tài)制劑,獸用微生態(tài)制劑和農用微生態(tài)制劑等.

    獸用微生態(tài)制劑主要分兩類：一是獸用,多采用乳酸桿菌、雙歧桿菌、蠟狀芽胞桿菌等活菌制劑,用于防治畜、禽、魚的消化道、泌尿道疾��；二是微生物飼料添加劑,多以乳酸桿菌和蠟樣芽胞桿菌為主,用于豬、牛、雞、兔等禽畜的育肥、抗病,可代替抗生素,減少有毒物質在體內的殘留量.

    農用微生態(tài)制劑：已研制成增產菌是多種蠟樣芽胞桿菌構成的植物微生態(tài)制劑,通過調節(jié)微環(huán)境、寄主、正常微生物種群和病原物之間的平衡.對農作物可提高產量達10％～30％.它的推廣,已取得了巨大的經濟、社會和生態(tài)效益.此外,利用多種微生物制成土壤微生態(tài)制劑也正在研制和試用中,它可以改良土壤生態(tài)結構,有利于植物生長發(fā)育,最終達到增產豐收的目的.

    醫(yī)用微生態(tài)制劑已廣泛應用于臨床上對多種疾病的防治,其使用范圍還在不斷擴大,現已成為人們作為有病輔治、未病防病、無病保健的重要生物武器.

    4.2.1　多種胃腸道疾病的防治

    微生態(tài)制劑一般都具有調整腸道菌群失調,改善微生態(tài)環(huán)境的作用,故對各種原因引起的急、慢性腸炎、痢疾、結腸炎等具有良好的預防和治療效果.

    4.2.2　醫(yī)源性感染疾病的防治

    用微生態(tài)制劑治療因臨床大量使用抗生素而引起的腸道菌群紊亂,念珠菌、腸珠菌占優(yōu)勢而厭氧菌明顯減少等所引發(fā)的抗生素相關性腹瀉,偽膜性腸炎均具明顯療效.可解除大量抗生素使用或濫用所造成的嚴重毒副作用.

    研究中還表明,現代農藥、現代醫(yī)療診療技術：如大量應用細胞毒性藥物、激素、同位素、免疫抑制等治療,以及手術后原因均可直接和間接地破壞機體內正常微生物的生長與繁殖,造成微生態(tài)失調,引發(fā)各種醫(yī)源性疾病,也可應用微生態(tài)制劑治療而獲得良好效果.

    4.2.3　肝臟疾病的防治

    雙歧桿菌和乳桿菌活菌制劑能抑制腸道腐敗菌和產生尿素酶細菌生長.從而可降低肝炎、肝硬化和肝昏迷患者血液中的內毒素水平,改善肝臟功能.由于使用微生態(tài)制劑可使腸內菌群恢復正常.因此可改善肝臟的蛋白質代謝,并使肝臟解毒功能得以恢復.因而對肝臟疾病能起到輔助治療作用.

    4.2.4　便秘的防治

    由于服入的微生態(tài)制劑中含有大量的雙歧桿菌或乳桿菌,它們在體內代謝過程中產生多種有機酸,使腸腔內pH值下降,Eh電勢降低,調節(jié)腸道的正常蠕動,緩解便秘.

    4.2.5　嬰幼兒保健

    采用微生態(tài)制劑可以有效地預防和治療因牛奶喂養(yǎng)嬰兒引起的壞死性結腸炎及各種嬰幼兒腹瀉,并可增強對疾病的抵抗能力.因為經過益生菌發(fā)酵的產物中,鐵、鋅、錳和銅的含量增高.經益生菌發(fā)酵后的奶制品,其微量元素的含量也有提高.

    4.2.6　防治高膽固醇血癥

    研究中已經表明,雙歧桿菌、乳桿菌的微生態(tài)制劑,服后可使膽固醇轉化為人體不吸收的糞甾醇類物質.人體試驗已經證實,食用乳桿菌和嗜熱鏈球菌的酸奶,可降低血液中膽固醇含量的5％～10％,這對于治療和緩解膽固醇血癥有一定的療效.

    4.2.7　防治癌癥

    研究表明,服用含有雙歧桿菌、干酪乳桿菌的微生態(tài)制劑,可促進機體內吞噬細胞的活力,增強機體免疫功能,降解腸內亞硝胺等致癌物質,并已發(fā)現對癌細胞也有一定的抑制作用.

 

5、微生態(tài)制劑的發(fā)展與前景

    醫(yī)用微生態(tài)制劑,近年來已在國內外迅速崛起,方興未艾,這是醫(yī)學發(fā)展的必然,科學進步的結果.微生態(tài)制劑的出現,給醫(yī)學科學帶來了又一次革命.

    微生態(tài)制劑與其它藥物不同,它能起到“已病輔治、未病防病、無病保健”的重要作用.微生態(tài)制劑的重點是“無病保健”.這就是說,即使健康人群,也可以服用,增進健康素質,提高健康水平.當然也同時產生防病、治病作用.微生態(tài)制劑通過扶植正常微生物種群,調整生理平衡,發(fā)揮生物拮抗作用,從而可排除致病菌和條件致病菌侵襲.在抗生素和免疫抑制劑應用日益普遍的今天.人們已認識到它們在恢復人體健康的同時,也給人群帶來某些菌群失調所引起疾病的陰影.人們在尋求更好的防病治病的措施時,微生態(tài)制劑便受到了人們的關注和欣賞.因為它能克服機體菌群失調的弊端.縱觀現有各種藥物,能夠代替抗生素作用的,尚無端倪.但是,微生態(tài)制劑卻頗有可能.隨著微生態(tài)學的發(fā)展與完善,通過生物工程技術,改造微生物菌群的遺傳基因,篩選各種有益的中草藥,將會研制出更多更好的新型微生態(tài)制劑,用于加強和改善宿主機體的各種生理功能,起到防病治病,促進發(fā)育,增進體質,延緩衰老及預期長壽的目的.益生菌與益生元的研究,目前國內外不僅進入高潮,而且已形成強大的產業(yè).據日本報道生產這類制品的廠家產值在100億日元以上的就有10余家.我國生產微生態(tài)制劑的廠家（包括：醫(yī)藥、保健、飲料、化妝品等）已達到30～40家.而新廠還在繼續(xù)涌現.21世紀是生物科學世紀,也是微生態(tài)制劑的輝煌時代,讓微生態(tài)領域與藥學領域互相滲透,相互協作,為研制出更好更多的微生態(tài)制劑作出貢獻.