主要內(nèi)容

•清潔的一般要求；                       

•清潔驗(yàn)證的一般要求；

•取樣點(diǎn)、取樣面積和材質(zhì)；

•清潔驗(yàn)證的測(cè)試項(xiàng)目；

•取樣點(diǎn)、取樣和檢測(cè)；

•接受標(biāo)準(zhǔn)和限度計(jì)算；

•驗(yàn)證文件；

•重要概念(分組、參考產(chǎn)品、設(shè)備組、驗(yàn)證轉(zhuǎn)移)；

•驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)。

清潔的一般要求(1)

清潔--去除設(shè)備表面殘留或污染物的活動(dòng)。

--自動(dòng)清潔。

•在位清潔(CIP)。

•容器清洗站。

--手工清潔。

清潔的一般要求(2)

•通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔；

•如果用水做清潔，清潔后應(yīng)無(wú)殘留的水；

•無(wú)論在哪貯存，設(shè)備在貯存前應(yīng)干燥；

•清潔必須按照驗(yàn)證過(guò)的方法進(jìn)行，特別是手工清潔一定嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的清潔程序；

•操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)，以確保清潔過(guò)程差異最小。

清潔的一般要求(3)

•針對(duì)不同情況，可能使用不同的清潔程序:

--活性成分不同的產(chǎn)品；

--活性成分相同，輔料不同的產(chǎn)品；

--批組生產(chǎn)中的批間清潔和完全清潔；

--設(shè)備維護(hù)、維修后的清潔；

--新設(shè)備的初始清潔；

•應(yīng)規(guī)定設(shè)備使用后與清潔之前的最大間隔時(shí)間

•應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后至使用前的最大間隔時(shí)間

清潔的一般要求(4)

•清潔程序應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

-設(shè)備名稱(chēng)及編號(hào)；

-產(chǎn)品名稱(chēng)及編號(hào)；

-所使用的清潔劑/溶劑及濃度；

-對(duì)于清潔過(guò)程的詳細(xì)描述；

-清潔效果的檢查和記錄；

-避免被再次污染所采取的保護(hù)措施。

清潔驗(yàn)證的一般要求

•清潔程序應(yīng)驗(yàn)證。驗(yàn)證針對(duì)產(chǎn)品殘留、清潔劑殘留和微生物污染進(jìn)行測(cè)試。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性科學(xué)合理的制定。

•清潔驗(yàn)證中所用的分析方法需驗(yàn)證。分析方法應(yīng)有足夠的靈敏度。

•通常,清潔驗(yàn)證只針對(duì)和產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面。也要考慮到非接觸部分。要對(duì)清潔前的放置時(shí)間以及清潔后的放置時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。

•對(duì)于相似的產(chǎn)品，如果清潔程序相同，可以只選擇“最難清潔”的產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。

•通常需對(duì)連續(xù)三次清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。

•如果待清除物質(zhì)有毒或有害,可以使用與其物理化學(xué)性質(zhì)相似的“模擬物質(zhì)”。

主要測(cè)試項(xiàng)目

●清潔之后，對(duì)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備表面檢查

--目測(cè)無(wú)可見(jiàn)的產(chǎn)品殘留、無(wú)殘留水(溶劑)

--化學(xué)物質(zhì)殘留

•活性成分

•輔料

•清潔劑殘留

--微生物污染

•對(duì)于專(zhuān)用設(shè)備一可不考慮活性成分但需要考慮降解產(chǎn)物

驗(yàn)證的前提條件

•所使用的分析方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

•所涉及的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施系統(tǒng)以及分析儀器在驗(yàn)證活動(dòng)開(kāi)始之前必須完成確認(rèn)

•清潔驗(yàn)證開(kāi)始前，清潔程序的SOP需批準(zhǔn)或?qū)⑶鍧嵆绦蛟隍?yàn)證方案中描述

•人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)

取樣點(diǎn)、取樣面積和材質(zhì)

●取樣點(diǎn)

難于清潔的、難于干燥的部位一定要取到，生產(chǎn)、工程、質(zhì)量人員一起確定，也要包括設(shè)備的所有接觸產(chǎn)品的材質(zhì)

●取樣面積

生產(chǎn)、工程、質(zhì)量人員一起反復(fù)核實(shí)取樣面積

●材質(zhì)

質(zhì)量與工程人員核實(shí)設(shè)備的材質(zhì)

取樣(1)

•目測(cè)檢查

•表面直接取樣

--棉簽擦拭法(化學(xué)殘留、微生物)

--接觸平皿 (微生物)

•非表面直接取樣

--淋洗法取樣(化學(xué)殘留、微生物)

取樣(2)

●直接表面取樣

--棉簽擦拭法

•優(yōu)點(diǎn):

可直接在關(guān)鍵位置取樣

可對(duì)難溶物質(zhì)等進(jìn)行收集

•缺點(diǎn):

樣品的制備過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，可能引入誤差干擾測(cè)試

測(cè)試人員因素對(duì)結(jié)果影響較大

取樣位置存在局限

取樣(3)

●直接表面取樣

--棉簽擦方法實(shí)例: 

驗(yàn)證方案中定義的面積從左到右水平進(jìn)行擦拭，然后右邊的取樣面積垂直擦拭一次以確保整個(gè)面積被擦拭。使用4根浸漬溶劑(甲醇)的棉簽重復(fù)4次；棉簽儲(chǔ)存于棕色玻璃瓶中。

吸取50mL甲醇置于放置棉簽的錐形瓶中，超聲15分鐘。收集提取液至圓底燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干。取5.0mL甲醇溶解殘?jiān)�，通過(guò)0.45μm的濾膜過(guò)濾。

取樣(4)

●淋洗法取樣--最終淋洗和額外淋洗(溶劑淋洗)

-最終淋洗:測(cè)試清洗中的最后一次淋洗水 (適用于高度水溶性的物質(zhì))

額外淋洗(溶劑淋洗) :用一定量的溶劑對(duì)清潔后的設(shè)備表面進(jìn)行取樣

•優(yōu)點(diǎn):

可對(duì)難取樣的位置及封閉系統(tǒng)進(jìn)行取樣；

取樣面積較大；

•缺點(diǎn):

只適用于在溶劑中溶解性大的物質(zhì)；

淋洗液難以完全收集；

取樣面積不好控制；

淋洗法取樣方法實(shí)例: 

用100mL55%的異丙醇沖洗指定區(qū)域，收集沖洗液于三角瓶中，然后將沖洗液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，再用55%異丙醇沖洗三角瓶三遍，每次15mL，合并沖洗液。

將沖洗液在50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。

殘留物加55%異丙醇溶解后，用0.45μm濾膜濾過(guò)，用作樣品溶液。

取樣(5)

微生物取樣

直接表面取樣

接觸平皿

.棉簽擦拭(無(wú)菌棉簽蘸緩沖液在規(guī)定面積表面擦拭)

.淋洗法(用無(wú)菌緩沖液沖洗一定面積的表面)

測(cè)試

分析方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

.應(yīng)盡量選擇專(zhuān)屬性的分析方法(HPLC,TLC)

.如果經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)估，非專(zhuān)屬性的分析方法(如TOC)也可接受

.回收因子(RF)

.特定取樣(包括取樣方法和取樣材料)和分析方法的回收量

RF=殘留量真實(shí)值/殘留量檢測(cè)值

.RF總大于等于1

受以下因素影響

檢測(cè)的成分

表面(材料,粗糙程度)的類(lèi)型和特性

取樣(包括取樣方法和取樣材料)

監(jiān)測(cè)頻率:定期，如每季度/設(shè)備組。