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手足口病(Hand?foot?mouth disease，HFMD)是腸道病毒引起的常見傳染病之一， 多發(fā)生于5歲以下的嬰幼兒，可引起發(fā)熱和手足、口腔等部位的皮疹、潰瘍，個別患者可引起心肌炎、肺水腫、無菌性腦膜腦炎等致命性并發(fā)癥。在國外1957年已有報導，我國于1981年始見于上海�？梢l(fā)手足口病的腸道病毒有20多種，柯薩奇病毒(coxasckie virus)A16型(CoxAl6)是最常見的一種。
病因
從國內(nèi)外報導及有關(guān)資料來看，能引起手足口病(HFMD)的病原型別很多，但均屬于微小核糖核酸病毒科(Picorna)、人腸道病毒屬，其型別有CoxA5、10、16、19型及EV71型和新腸道病毒，但最常見為CoxAl6及EV71型,有的報導ECHO及Cox B組某些型也可引起，但仍沒獲得進一步證實。從有關(guān)資料表明， HFMD的病原體經(jīng)歷了較大的變遷。1957年在加拿大流行時首次分離出CoxAl6，數(shù)年后的報導幾乎都由CoxAl6引起HFMD流行。日本從1968?1974年散發(fā)HFMD病人仍以CoxAl6分離陽性率最高。實驗證明，各地分離CoxAl6野病毒與實驗室保存的標準毒株在血清學上有一定差異，而每次大流行中分離的病毒株其性狀也不完全?致，說明病毒在傳播過程中出現(xiàn)變異，用標準免疫血清難以中和CoxAl 6變異株。日本HFMD的流行，經(jīng)病原學研究證實是由CoxAl6及其變異株和EV17型交替出現(xiàn)，有時也可同時出現(xiàn)，但以某個型為主。CoxAl6變異株出現(xiàn)，可能人群中抗體陽性率高，在抗體影響下誘導而成的。從世界各國報導來看，七十年代前，主要為CoxAl6引起，隨后EV71逐漸增多。我國八十年代以CoxAl6為主，1989年從成人HFMD病人分離出EV71型。1998?1999年HFMD流行，各地報導均以EV71型為主，臺灣、香港也是如此。HFMD病原雖然型別多樣，但卻有許多共同的生物特性。因此了解這些病毒共同生物特性，對診斷和防治均有參考價值，它們共同特性：
①來源于人體，能引起人體腸道暫時性感染，可由人體消化道和鼻咽部分離出病毒，在正常人體血清和兩種球蛋白的制品中均可發(fā)現(xiàn)特異性抗體。
②對乙醚有抵抗力、經(jīng)20%乙醚于4℃作用18h，仍保留感染性，表明病毒結(jié)構(gòu)中不含脂質(zhì)。
③病毒顆粒呈球形，直徑20?30um。
④病毒核心為核糖核酸。
⑤耐酸試驗是區(qū)別腸道病毒與鼻病毒、口蹄疫病毒的方法之一。腸道病毒在PH3.5仍然穩(wěn)定，而口蹄疫病毒、鼻病毒不穩(wěn)定。
⑥對陽離子穩(wěn)定性，加入1克分子量的氯化鎂或其他二價陽離子時，腸道病毒在50℃作用1h不被滅活。腸道病毒除了上述特性外，對已知菌素及化學治療藥物具有抗性，實驗室消毒劑為75%酒精，5%來蘇對腸道病毒沒有作用，同時對乙醚，去氯膽酸鹽等不敏感。但對紫外線及干燥敏感，各種氧化劑(高錳酸鉀、漂白粉等)、甲醛、碘酒都能滅活。這些特性為我們消毒提供了依據(jù)。
腸道病毒71型的原型株為美國的EV71BrCr株，同期的毒株還有美國的EV71JaFr株和瑞典EV71株。保加利亞代表株No258株經(jīng)交叉中和實驗，表明與美國株EV71BrCr、EV71JaFr及瑞典株一致。動物實驗表明該毒株在猴引起CNS及po1io?1ike損害，在新生小白鼠等嚙齒動物引起麻痹、肌炎、Zenker壞死等。日本1973年和1978年分離的EV71毒株具強噬皮膚性和噬神經(jīng)性，但經(jīng)中和實驗檢測，與原型株EV71BrCr并無不同。中國武漢1995年從成人手足口病人分離出1株EV71H，血清分型類似于EV71BrCr，腸道病毒通用引物II可擴增出一段154bp的5’非編碼區(qū)片斷，EV71H與EV71BrCr在此有12個堿基的差別，分別位于第43?61和第120?131位點處。5’非編碼區(qū)被認為是與poliovirus神經(jīng)毒力和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒相關(guān)的一個位置。有學者試圖以此解釋為什么此前EV71的流行在美國、澳大利亞、東歐呈po1io樣，而在中國、日本、新加坡呈手足口癥狀。1997年以來， 東亞的EV71流行株出現(xiàn)了一些變化。馬來西亞對其1997年從馬來半島和沙撈越地區(qū)分離出13株EV71毒株進行了測序研究，認為這些分離株至少有13個核苷酸位置完全不同于以往報道的EV71的5’非編碼區(qū)序列。有報道稱分離自死亡病人的毒株與具神經(jīng)毒性的EV71MS高度一致。此外，從疑似手足口病患者中還檢出了與Echo1、CoxA9具高度同源性的病毒毒株，腺病毒B也出現(xiàn)于此次流行的手足口病死亡患者中。新加坡對1997?1998年亞洲的EV71流行株進行測序分析，用RT?PCR從手足口病、無菌性腦炎、心肌炎、急性軟癱病人的分離毒株中擴增出44株EV71，其中34株為新加坡株，8株為馬來西亞株，1株為日本株，1株為EV71MS，這些毒株的遺傳差異在VPl、VP2、VP3的表現(xiàn)最為突出。新加坡有2個毒株在一段長2.9kb包括衣殼蛋白和5’非編碼區(qū)主要部分的序列明顯不同于EV71BrCr和EV71／7423／MS／87�；蛐蛄兄蠽Pl的一段341bp片段顯示新加坡、馬來西亞、臺灣的毒株分屬2個基因型。臺灣分析1998年以來的EV71流行株認為：1998年9／10為基因C型、1／10為基因B型，2000年均為基因B型，僅兩三年時間基因型就發(fā)生了變化。1997年日本的EV71流行株表現(xiàn)出噬神經(jīng)傾向。日本對1997年從馬來西亞、日本及1998年從臺灣分離的EV71毒株進行了核酸序列分析比較認為：以往的毒株屬EV71A1基因型，此次分離株則劃為EV71A2型(馬來西亞)和EV71B型(日本、臺灣);分離自死亡病人的毒株分別屬于EV71A2基因型、EV71B基因型。日本2000年的分離毒株，除CoxAl 6外，EV71也大體分為2個基因型，且與以往日本株不同，這些毒株更接近于EV71MS／74 23／87株。
病因
從國內(nèi)外報導及有關(guān)資料來看，能引起手足口病(HFMD)的病原型別很多，但均屬于微小核糖核酸病毒科(Picorna)、人腸道病毒屬，其型別有CoxA5、10、16、19型及EV71型和新腸道病毒，但最常見為CoxAl6及EV71型,有的報導ECHO及Cox B組某些型也可引起，但仍沒獲得進一步證實。從有關(guān)資料表明， HFMD的病原體經(jīng)歷了較大的變遷。1957年在加拿大流行時首次分離出CoxAl6，數(shù)年后的報導幾乎都由CoxAl6引起HFMD流行。日本從1968?1974年散發(fā)HFMD病人仍以CoxAl6分離陽性率最高。實驗證明，各地分離CoxAl6野病毒與實驗室保存的標準毒株在血清學上有一定差異，而每次大流行中分離的病毒株其性狀也不完全?致，說明病毒在傳播過程中出現(xiàn)變異，用標準免疫血清難以中和CoxAl 6變異株。日本HFMD的流行，經(jīng)病原學研究證實是由CoxAl6及其變異株和EV17型交替出現(xiàn)，有時也可同時出現(xiàn)，但以某個型為主。CoxAl6變異株出現(xiàn)，可能人群中抗體陽性率高，在抗體影響下誘導而成的。從世界各國報導來看，七十年代前，主要為CoxAl6引起，隨后EV71逐漸增多。我國八十年代以CoxAl6為主，1989年從成人HFMD病人分離出EV71型。1998?1999年HFMD流行，各地報導均以EV71型為主，臺灣、香港也是如此。HFMD病原雖然型別多樣，但卻有許多共同的生物特性。因此了解這些病毒共同生物特性，對診斷和防治均有參考價值，它們共同特性：
①來源于人體，能引起人體腸道暫時性感染，可由人體消化道和鼻咽部分離出病毒，在正常人體血清和兩種球蛋白的制品中均可發(fā)現(xiàn)特異性抗體。
②對乙醚有抵抗力、經(jīng)20%乙醚于4℃作用18h，仍保留感染性，表明病毒結(jié)構(gòu)中不含脂質(zhì)。
③病毒顆粒呈球形，直徑20?30um。
④病毒核心為核糖核酸。
⑤耐酸試驗是區(qū)別腸道病毒與鼻病毒、口蹄疫病毒的方法之一。腸道病毒在PH3.5仍然穩(wěn)定，而口蹄疫病毒、鼻病毒不穩(wěn)定。
⑥對陽離子穩(wěn)定性，加入1克分子量的氯化鎂或其他二價陽離子時，腸道病毒在50℃作用1h不被滅活。腸道病毒除了上述特性外，對已知菌素及化學治療藥物具有抗性，實驗室消毒劑為75%酒精，5%來蘇對腸道病毒沒有作用，同時對乙醚，去氯膽酸鹽等不敏感。但對紫外線及干燥敏感，各種氧化劑(高錳酸鉀、漂白粉等)、甲醛、碘酒都能滅活。這些特性為我們消毒提供了依據(jù)。
腸道病毒71型的原型株為美國的EV71BrCr株，同期的毒株還有美國的EV71JaFr株和瑞典EV71株。保加利亞代表株No258株經(jīng)交叉中和實驗，表明與美國株EV71BrCr、EV71JaFr及瑞典株一致。動物實驗表明該毒株在猴引起CNS及po1io?1ike損害，在新生小白鼠等嚙齒動物引起麻痹、肌炎、Zenker壞死等。日本1973年和1978年分離的EV71毒株具強噬皮膚性和噬神經(jīng)性，但經(jīng)中和實驗檢測，與原型株EV71BrCr并無不同。中國武漢1995年從成人手足口病人分離出1株EV71H，血清分型類似于EV71BrCr，腸道病毒通用引物II可擴增出一段154bp的5’非編碼區(qū)片斷，EV71H與EV71BrCr在此有12個堿基的差別，分別位于第43?61和第120?131位點處。5’非編碼區(qū)被認為是與poliovirus神經(jīng)毒力和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒相關(guān)的一個位置。有學者試圖以此解釋為什么此前EV71的流行在美國、澳大利亞、東歐呈po1io樣，而在中國、日本、新加坡呈手足口癥狀。1997年以來， 東亞的EV71流行株出現(xiàn)了一些變化。馬來西亞對其1997年從馬來半島和沙撈越地區(qū)分離出13株EV71毒株進行了測序研究，認為這些分離株至少有13個核苷酸位置完全不同于以往報道的EV71的5’非編碼區(qū)序列。有報道稱分離自死亡病人的毒株與具神經(jīng)毒性的EV71MS高度一致。此外，從疑似手足口病患者中還檢出了與Echo1、CoxA9具高度同源性的病毒毒株，腺病毒B也出現(xiàn)于此次流行的手足口病死亡患者中。新加坡對1997?1998年亞洲的EV71流行株進行測序分析，用RT?PCR從手足口病、無菌性腦炎、心肌炎、急性軟癱病人的分離毒株中擴增出44株EV71，其中34株為新加坡株，8株為馬來西亞株，1株為日本株，1株為EV71MS，這些毒株的遺傳差異在VPl、VP2、VP3的表現(xiàn)最為突出。新加坡有2個毒株在一段長2.9kb包括衣殼蛋白和5’非編碼區(qū)主要部分的序列明顯不同于EV71BrCr和EV71／7423／MS／87�；蛐蛄兄蠽Pl的一段341bp片段顯示新加坡、馬來西亞、臺灣的毒株分屬2個基因型。臺灣分析1998年以來的EV71流行株認為：1998年9／10為基因C型、1／10為基因B型，2000年均為基因B型，僅兩三年時間基因型就發(fā)生了變化。1997年日本的EV71流行株表現(xiàn)出噬神經(jīng)傾向。日本對1997年從馬來西亞、日本及1998年從臺灣分離的EV71毒株進行了核酸序列分析比較認為：以往的毒株屬EV71A1基因型，此次分離株則劃為EV71A2型(馬來西亞)和EV71B型(日本、臺灣);分離自死亡病人的毒株分別屬于EV71A2基因型、EV71B基因型。日本2000年的分離毒株，除CoxAl 6外，EV71也大體分為2個基因型，且與以往日本株不同，這些毒株更接近于EV71MS／74 23／87株。