一、 臨床流行
病學(xué)?糖尿病高血壓研究(HDS)發(fā)現(xiàn)，在45歲左右的2型糖尿病患者中40％伴有高血壓，而在75歲左右的患者中高血壓患病率更上升至 60％，UKPDS發(fā)現(xiàn)新診斷的2型糖尿病38％合并高血壓。
高血壓和高血糖、脂代謝紊亂、吸煙等均是心血管發(fā)病率和死亡率的主要危險(xiǎn)因素。在糖尿病人群中，高血壓的存在加重了心血管病變的危險(xiǎn)性，被稱為雙重危臉因素(double risks)。研究表明，與正常人群相比，糖尿病患者心血管病變危險(xiǎn)性是前者的2倍，而在同時(shí)存在高血壓的病人中則增加至4倍，心血管急性事件的發(fā)生率也明顯增加。HDS接近5年的，隨訪發(fā)現(xiàn)：在2型糖尿病合并高血壓的患者中中風(fēng)的危險(xiǎn)性增加2倍，急性心梗的危險(xiǎn)性增加1倍。此外，大量的臨床研究提示高血壓合并糖尿病也是微血管病變發(fā)生的重要因素。高血壓常加速糖尿病腎臟病變的，發(fā)生和發(fā)展，使腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降，兩者之間形成惡性循環(huán)。在有微量蛋白尿的糖尿病病人中，血壓每年上升幅度為3～4mmHg，而非糖尿病者僅為 ImmHg。許多研究也證實(shí)對(duì)伴高血壓的糖尿病患者進(jìn)行早期降壓治療可降低尿白蛋白排泄率，延緩腎臟病變進(jìn)展。高血壓在早期即導(dǎo)致微血管壓力增加，這是高血壓導(dǎo)致微血管病變最關(guān)鍵的始動(dòng)機(jī)制。微血管壓力的增加進(jìn)一步導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管外基質(zhì)蛋白合成增多及微血管系統(tǒng)的硬化，其中包括典型的基底層的增厚，并進(jìn)而使血管舒張功能受限。此外，在2型糖尿病和糖耐量異常情況下，微血管自身調(diào)節(jié)能力的缺陷也加重了微血管病變的發(fā)生。高血壓也是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并有高血壓的糖尿病患者較無(wú)哥血壓的糖尿病者視網(wǎng)膜病發(fā)生的危險(xiǎn)性更高。研究發(fā)現(xiàn)收縮壓增高與滲出，出血等視網(wǎng)膜病變顯著相關(guān)。
高血壓與糖尿病大血管病變及微血管病變的密切關(guān)系在許多臨床干子與試驗(yàn)中也得到證實(shí)。對(duì)糖尿病合并高血壓者嚴(yán)格控制血壓可明顯減少心血管事件和微血管病變的發(fā)生率。 UKPDS結(jié)果，嚴(yán)格控制血壓組較一般控制組糖尿病相關(guān)的任何終點(diǎn)減少24％(P= 0．0046)；腦卒中，心肌梗塞、心哀等心血管事件分別降低44％(P=0．013)、21％和56％(P= 0．0043)；微血管病變發(fā)生危險(xiǎn)性降低37％(P =0．0092)。隨訪6年后，蛋白尿出現(xiàn)的危險(xiǎn)性降低29％，隨訪7．5年后，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)性降低34％(P=0．004）9年后雙眼視力惡化的危險(xiǎn)性降低47％(P=0．004)。
二、病因和發(fā)病機(jī)理
糖尿病合并高血壓的病因及發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明。在1型糖尿病，高血壓的形成與糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。而2型糖尿病高血壓機(jī)制則更為復(fù)雜，可能和以下幾方面有關(guān)：
1．遺傳因素?研究已證實(shí)，胰島累抵抗和 2型糖尿病均為多基因遺傳疾病。高血壓在糖尿病人群中高發(fā)的現(xiàn)象表明高血壓與2型糖尿病、胰島素抵抗可能有著某些共同的遺傳基礎(chǔ)。高血壓患者常有陽(yáng)性家庭史，也提示其發(fā)病具有遺傳背景。目前有一些研究對(duì)與2型糖尿病合并高血壓發(fā)病可能有關(guān)的遺傳缺陷進(jìn)行了探討。這些研究所涉及的遺傳位點(diǎn)包括：①血管腎張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因。多項(xiàng)研究證實(shí) ACE基因I／D多態(tài)性與糖尿病腎病相關(guān)：D／D基因型與冠心病、心肌梗塞、糖尿病及非糖尿病腎臟病變均顯著相關(guān)，但尚未發(fā)現(xiàn)與糖尿病人群并發(fā)高血壓有明顯關(guān)系。②腎素血管緊張素系統(tǒng)遺傳缺陷。早期有研究認(rèn)為血管緊張素原 (AGT)基因M235T位點(diǎn)多態(tài)性與糖尿病合并高血壓發(fā)生有關(guān)。但另一些研究對(duì)AGT基因 M235T和T174M位點(diǎn)及血管緊張素-Ⅱ1型受體(Ail)基因A1166C位點(diǎn)進(jìn)行多態(tài)性檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病合并高血壓的顯著相關(guān)。對(duì)我國(guó)人群2型糖尿病、高血壓、冠心病患者腎素(REN)基因的一個(gè)四核苷酸(ACAG)串列重復(fù)序列進(jìn)行多態(tài)標(biāo)記研究也未發(fā)現(xiàn)腎素基因與糖尿病、高血壓的相關(guān)性。③胰島素受體基因。胰島素受體基因已證實(shí)與胰島素抵抗明顯相關(guān)。從胰島素抵抗常與高血壓存在家族集聚性事實(shí)可推測(cè)胰島素受體變異可能與高血壓發(fā)生有關(guān)。對(duì)高加索人群的研究表明在胰島素受體第9內(nèi)含子的一個(gè)插入／缺失多態(tài)位點(diǎn)與原發(fā)性高血壓顯著相關(guān)。對(duì)日本人群的調(diào)查顯示外顯于3的多態(tài)性與高血壓有較弱的相關(guān)性，微衛(wèi)星DNA技術(shù)證實(shí)內(nèi)含子2與高血壓無(wú)關(guān)。胰島素受體基因多態(tài)性譜還與有高血壓家庭吏的2型糖尿病患者腎臟病變有相關(guān)性。在中國(guó)人群中，胰島素受體基因與高血壓的關(guān)系也得到證實(shí)。此外，胰島素受體基因功能的失調(diào)也是高血壓發(fā)生的一個(gè)因素。在自發(fā)性高血壓的小鼠中發(fā)現(xiàn)為適應(yīng)NaCI的負(fù)荷，胰島素受體基因的表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)，這可能與增強(qiáng)子的作用有關(guān)。④β3-腎上腺素能受體基因。β3-腎上腺素能受體通過(guò)增加脂解和能量分解對(duì)能量平衡起著調(diào)節(jié)作用，其異常與胰島素抵抗綜合征可能有關(guān)。一些研究發(fā)現(xiàn)其基因Trp64Arg多態(tài)性與肥胖和2型糖尿病相關(guān)。但在其他一些研究中未能發(fā)現(xiàn)β3-腎上腺素能受體與2型糖尿病或糖尿病合并高血壓的顯著相關(guān)。⑤其他基因位點(diǎn)：如糖元合成酶(GSY)基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)于-4(GLU-T4)基因以及脂蛋白脂酶(LPL)基因等，一項(xiàng)研究認(rèn)為GSY基因XbaI位點(diǎn)A2等位基因可能與伴糖尿病家庭史的高血壓有關(guān)，但未在其他研究中得到證實(shí)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在有糖尿病家庭史的高血壓患者中，LPL基因附近的幾個(gè)位點(diǎn)(D8S261、D8S282、 D8S13、NEEP)與收縮期血壓水平有明顯相關(guān)。
此外，與遺傳相關(guān)者還表現(xiàn)在糖尿病伴高血壓具有明顯的種族差異性：如美國(guó)非西班牙裔黑人及西班牙裔美國(guó)人糖尿病合并高血壓者較非西班牙裔白種人分別高2．6倍及1．6倍。
2．胰島素抵抗?眾多流行病學(xué)研究提示胰島素抵抗是2型糖尿病并發(fā)高血壓的一個(gè)發(fā)病因素，尤其在肥胖的患者中更為明顯。臨床觀察到在合并高血壓的糖尿病人群中50％具有不同程度的胰島素抵抗。這些病人以腹型性肥胖、高血糖、高血壓、血清HDL-C水平降低和總膽固醇水平增加、高胰島素血癥為共同的臨床特征。高胰島素血癥可以抑制腎小管遠(yuǎn)端 Na 的排出導(dǎo)致體內(nèi)Na+潴留，血容量增加，血管壓力增大；肥胖和高胰島素血癥也可使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，血中兒茶酚胺含量增加，血管調(diào)節(jié)功能失凋，此外，高胰島素血癥及高甘油三酯血癥可導(dǎo)致血管收縮物質(zhì)如內(nèi)皮素-1(ET-1)合成及釋放增多，脂肪細(xì)胞但可分泌一些血管收縮蛋白如血管緊張素等。胰淀素 (Amylin)是與胰島素一同分泌的胰島β細(xì)胞激素。咦島素抵抗時(shí)高胰島素血癥同時(shí)伴有 Amylin分泌增多，Amylin可以通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟中相應(yīng)受體結(jié)合并刺激腎素分泌，激活腎素-血管緊張累-醛固酮系統(tǒng)。動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)Amylin在2型糖尿病合并高血壓的發(fā)生機(jī)制中起了中樞性作用。此外，由胰島素誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張效應(yīng)減弱，上述異常使血管舒縮功能損傷，血管收縮，血壓升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)高胰島素血癥可以通過(guò)升高ET-I濃度導(dǎo)致高血壓發(fā)生。但也有一些研究認(rèn)為高血壓的發(fā)生與胰島素抵抗無(wú)明顯關(guān)系。甚至在一些對(duì)狗和人進(jìn)行的試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)胰島素可通過(guò)其舒張血管效應(yīng)降低血壓；慢性高胰島素血癥也不致產(chǎn)生高血壓：因此，胰島素抵抗與高血壓發(fā)生的關(guān)系尚需要更多的長(zhǎng)時(shí)間的研究進(jìn)一步確定。
3．環(huán)境因素?膳食總熱量及脂肪攝入過(guò)多，缺少體力活動(dòng)而致肥胖是糖尿病合并高血壓的危險(xiǎn)因素，吸煙亦為高發(fā)因素。此外，高鹽飲食也可促進(jìn)其發(fā)病。
4．動(dòng)脈硬化?已如前述，2型糖尿病常伴育血脂異常：血LDI-C及VLDL-C增高， HDL-C降低和TG升高。這種血脂異常有利于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，稱為“致粥樣脂相”(arherogeni lipid profile)，加之長(zhǎng)期慢性高血糖癥所致血管長(zhǎng)
壽蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的氧化、糖基化和應(yīng)激作用更加速了粥樣比的發(fā)展。研究表明，搪尿病者的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生較非糖尿病者大大提早。
除動(dòng)脈粥樣化外，糖尿病動(dòng)脈尚可發(fā)生纖維硬化。它與粥洋化改變均可使動(dòng)脈壁增厚，管腔狹窄。同時(shí)血管彈性降低，順應(yīng)牲減低。兩者均致高血壓發(fā)生上特別易致單純收縮期血壓增高，而舒張血壓正常，甚或降低而致脈壓增大。據(jù)報(bào)告，動(dòng)脈順應(yīng)性降低35％，收縮壓可升高25％。單純性收縮期高血壓的臨床重要性已日益受到重視。如同收縮壓與舒張壓同時(shí)斗高者一樣，2型糖尿病伴單純收縮期高血壓對(duì)，其心、腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn)性亦較正常血壓者倍增，因而亦應(yīng)
進(jìn)行強(qiáng)化降壓治療。由于單純性收縮期高血壓多發(fā)生于老年糖尿病人群，因此降壓藥宜自低劑量開始，逐步調(diào)量，以避免體位性低血壓發(fā)生。
三、糖尿病高血壓強(qiáng)化降壓治療的重要性
由于高血壓是2型糖尿病患者發(fā)生大血管和微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)2型鐳尿病人，降壓治療同降糖治療一樣重要，其降低大血管并發(fā)癥危險(xiǎn)性的療效甚至超過(guò)了嚴(yán)格的血糖控制。綜合多項(xiàng)研究報(bào)告，對(duì)糖尿病合并高血壓人群的降壓治療應(yīng)考慮以下幾方面：①早期治療。一些研究強(qiáng)調(diào)早期治療的重要性，建議對(duì)所有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者進(jìn)行降壓治療，甚至包括血壓正常的這一類患者。②合適的藥物選擇。CAPPP(The CAP- topril Preventension Proiect，卡托普利預(yù)防性研究)發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高血壓的患者應(yīng)用ACEI比傳統(tǒng)降壓藥能更顯著地降低致命性臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率，認(rèn)為盡管6類降壓藥物的總體降壓效果相似，但不排除某一特殊人群(如糖尿病合并高血壓患者)應(yīng)用某一類降壓藥可以得到尤為突出的益處，但UKPDS卻得到了不同的芒果。UKPDS比較了開搏通與阿替洛爾降低糖尿病合并高血壓患者的效應(yīng)，發(fā)觀兩種藥物降低血壓的效果相同，降低與糖尿病相關(guān)的死亡率和腦卒中的危險(xiǎn)率相似，出現(xiàn)蛋白尿及血漿肌酐濃度增高、腎功能衰竭或視網(wǎng)膜病變的比例也相似。因此UKPDS認(rèn)為無(wú)論ACEI還是β阻滯劑對(duì)2型糖尿病合并高血壓的降壓治療均有益處，血壓降低本身較選擇何種藥物更為重要，此外，許多研究還發(fā)觀ACEI和鈣通道阻滯劑能夠在降低相同血壓水平上較其他幾種降壓藥更大程度地降低蛋白尿，不良事件的發(fā)生率也明顯減少。美國(guó)搪尿病協(xié)會(huì)(ADA)和美國(guó)國(guó)家高血壓教育工作組(NHBP)分別提出子糖尿病合并高血壓的治療指南。除NHBP認(rèn)為β-阻滯劑不適宜外，兩者都認(rèn)為其他降壓藥適用于糖尿病合并高血壓患者，ADA還認(rèn)為ACEI更適用于有糖尿腎病的高血壓患者。③治療應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)血壓水平。UKPDS采用的目標(biāo)為150／85mmHg，治療后嚴(yán)格血壓控制組的平均血壓為144／82mmHg。目前臨床上一般采用的目標(biāo)是140／85mmHg。事實(shí)上，血壓降低的標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)以高血壓的定義而應(yīng)根據(jù)是否有其他一些危險(xiǎn)因素的存在和基礎(chǔ)疾病的情況而定。對(duì)于糖尿病腎臟病變、腎功能不全的病人，血壓應(yīng)降至的水平應(yīng)該更低于傳統(tǒng)定義的標(biāo)準(zhǔn)。ADA和NItBP的指南均認(rèn)為糖尿病合并高血壓患者的血壓應(yīng)降至130/80mmHg或以卞。對(duì)于涪療效果的評(píng)價(jià)也應(yīng)只以血壓降低水平為標(biāo)準(zhǔn)，而同時(shí)應(yīng)結(jié)合尿蛋白排泄減少的指標(biāo)而評(píng)定。④改善胰島素抵抗通過(guò)改變生活方式，如戒煙、飲食控制，減少鹽的攝入，增加體力活動(dòng)，糾正糖脂代謝紊亂，減輕肥胖。這是糖尿病高血壓的基礎(chǔ)療法，應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持下去。
