不同種屬、品系和類(lèi)型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物其腫瘤學(xué)方面的性狀各不相同，腫瘤學(xué)研究工作應(yīng)當(dāng)熟悉實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的開(kāi)發(fā)研究成果，對(duì)有關(guān)的資料有比較全面的了解，才能為自己的課題選到合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤模型。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤模型可以概括地區(qū)分為下面四類(lèi)：
�。ㄒ唬┳园l(fā)性腫瘤模型
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種群中不經(jīng)有意識(shí)的人工實(shí)驗(yàn)處置而自然發(fā)生的一類(lèi)腫瘤稱之為自發(fā)性腫瘤。自發(fā)性腫瘤發(fā)生的類(lèi)型和發(fā)病率可隨實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬、品系及類(lèi)型的不同而各有差異。腫瘤實(shí)驗(yàn)研究中，一般應(yīng)當(dāng)選用高發(fā)病率的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤模型作為研究對(duì)象，否則就無(wú)法進(jìn)行研究。當(dāng)然，低發(fā)病率的腫瘤模型也有一定用處，可以用它作為對(duì)照。
腫瘤實(shí)驗(yàn)研究中選用自發(fā)性腫瘤型為對(duì)象進(jìn)行研究有一定優(yōu)點(diǎn)：首先是自發(fā)性腫瘤通常比用實(shí)驗(yàn)方法誘發(fā)的腫瘤與人類(lèi)所患的腫瘤更為相似，有利于將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推用到人：其次是這一類(lèi)腫瘤發(fā)生的條件比較自然，有可能通過(guò)細(xì)致觀察和統(tǒng)計(jì)分析而發(fā)現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的環(huán)境的或其它的致癌因素，可以著重觀察遺傳因素在腫瘤發(fā)生上的作用。但應(yīng)用自發(fā)性腫瘤模型也存在一些缺點(diǎn)：腫瘤的發(fā)生情況可能參差不齊，不可能在短時(shí)間內(nèi)獲得大量腫瘤學(xué)材料，觀察時(shí)間可能較長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)耗費(fèi)較大。
某個(gè)近交品系動(dòng)物在一定年齡內(nèi)，可以發(fā)生一定比率的某種自發(fā)性腫瘤。目前已培育了許多種小鼠自發(fā)腫瘤，從腫瘤發(fā)生學(xué)上看，這些自發(fā)瘤與人體腫瘤相似，進(jìn)行腫瘤發(fā)病學(xué)和藥物篩選等實(shí)驗(yàn)應(yīng)屬理想。但由于不易同時(shí)獲得大批病程相似的自發(fā)瘤動(dòng)物，又因這種腫瘤生長(zhǎng)較慢，實(shí)驗(yàn)周期相對(duì)較長(zhǎng)，所以一般很少用于篩藥。近年有人應(yīng)用AKR自發(fā)白血病小鼠進(jìn)行化研究，該小鼠出生后一年半內(nèi)有高于90%的發(fā)病率，曾作為研究人體白血病和淋巴瘤的模型，它對(duì)藥物的治療反應(yīng)類(lèi)似兒童急性淋巴性白血病。由于病程較長(zhǎng)，已用于綜合化療研究藥物誘導(dǎo)緩解和維持緩解的最適治療方案。此腫瘤可用強(qiáng)的松和長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)緩解，也可以環(huán)磷酰胺和甲基-CCNU誘導(dǎo)緩解，再用阿糖胞苷維持緩解，后者療效最好。自發(fā)腫瘤多數(shù)為病毒性，如C3H小鼠出生后有高的乳腺癌發(fā)生率，A系小鼠出生扣18個(gè)月內(nèi)有90%的肺癌發(fā)生率，AK和C57小鼠有高的白血病發(fā)生率等等，這些腫瘤多發(fā)生于體表部位或易為目前體檢新發(fā)現(xiàn)的部位。AKR白血病的生長(zhǎng)規(guī)律研究提示，該鼠出生時(shí)即帶有致癌的RNA病毒，于鼠齡6～13月內(nèi)，每月小鼠自發(fā)瘤的死亡率為15～20%，而伴有增殖能力的瘤細(xì)胞常于診斷前一個(gè)月在小鼠胸腺中出現(xiàn)，診斷后中等生存期為16天，以上規(guī)律的闡明為化療提供了基礎(chǔ)知識(shí)。當(dāng)前新藥研究中自發(fā)瘤模型應(yīng)用最多的小鼠自發(fā)乳癌，常用高自發(fā)率的C3H小鼠或BALB/C雌鼠與DBA/2雄鼠雜交的第一代CD2F１小鼠（自發(fā)乳癌），它們于生后10個(gè)半月可摸到腫瘤，而后生存20～35天死亡，大量繁殖此類(lèi)小鼠，自發(fā)瘤可高達(dá)70%。一般于摸到腫瘤塊后分組給藥，觀察其平均生存時(shí)間的延長(zhǎng)率來(lái)評(píng)價(jià)藥物的療效。
（二）誘發(fā)性腫瘤模型
用化學(xué)致癌物、射線或病毒均可在各類(lèi)動(dòng)物中誘發(fā)不同類(lèi)型的腫瘤。強(qiáng)化學(xué)致癌物二甲基苯蒽（DMBA）和甲基膽蒽可誘發(fā)乳癌，二苯芐芘誘發(fā)纖維肉瘤均已列為美國(guó)NCI第二篩瘤株�，F(xiàn)舉DMBA誘發(fā)大鼠乳腺癌試驗(yàn)為例，取鼠齡2月的Sprague-Dawley雄鼠，單次灌喂麻油溶解DMBA20mg，腫瘤自60天開(kāi)始生長(zhǎng)，至120天癌發(fā)生率達(dá)63～100%。此時(shí)開(kāi)始分組給藥,并每周測(cè)瘤大小及記錄死亡時(shí)間作為療效指標(biāo)。還可用DMBA誘發(fā)乳頭狀瘤，實(shí)驗(yàn)用丙酮溶解DMBA150ug/小鼠，隔14天二側(cè)背部皮膚各涂一處，第3周用巴豆油0.5mg，在同一部位每周涂2次共3～4月。當(dāng)瘤>4mm開(kāi)始治療，每天腹注或口服一次，共5次，每周一次共2～6周，用測(cè)量瘤大小辦法來(lái)觀察抑制率。用二乙基硝胺（DEN）0.005%摻入飲水中口服8個(gè)月誘發(fā)大鼠肝癌。此外15PPb黃曲霉素AFB，或0.06%奶油黃連續(xù)口服4個(gè)月均可誘發(fā)大鼠肝癌。于誘發(fā)期腫瘤形成之前觀察藥物的抗致癌作用。用于化療研究的還有α-萘腰等誘發(fā)田鼠和狗的胱膀癌，N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍（MNNG）誘發(fā)大鼠胃癌，此外用1轓皮下注射，每天50mg/Kg，連續(xù)3周再觀察半年內(nèi)小鼠肺癌發(fā)生率也可達(dá)94%。食管癌和鼻咽癌等也用致癌物誘發(fā)成功，部分也已用于藥物作用的研究。但致癌的誘癌過(guò)程需時(shí)較長(zhǎng)，成功率多數(shù)達(dá)不到100%，腫瘤發(fā)生的潛伏期個(gè)體變異較大，不易同時(shí)獲得病程或癌塊大小較均一的動(dòng)物供實(shí)驗(yàn)治療之用，再加之腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征常是多種多樣，且致癌多瘤病毒常誘發(fā)多部位腫瘤，故不常用于藥物篩選，但從病因?qū)W角度分析，它與人體腫瘤較為近似，故此模型常用于特定的深入研究。由于該類(lèi)型腫瘤生長(zhǎng)較慢，瘤細(xì)胞增殖比率低，倍增時(shí)間長(zhǎng)，更類(lèi)似于人腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征，常用于綜合化療或腫瘤預(yù)防方面的研究。
在使用化學(xué)致癌致癌時(shí)，要注意各類(lèi)化學(xué)致癌劑對(duì)動(dòng)物致癌的特點(diǎn)，如芳香胺及偶氮染料類(lèi)致癌物的特點(diǎn)是①通常需要長(zhǎng)期、大量給藥才能致癌；②腫瘤多發(fā)生于遠(yuǎn)隔作用部位的器官如膀胱、肝等；③有明顯的種屬差異（見(jiàn)表）；④其本身不是直接致癌物，致癌是由于其某種代謝產(chǎn)物的作用；⑤其致癌作用往往受營(yíng)養(yǎng)或激素的影響，例如，奶黃僅在以缺少蛋白質(zhì)和核黃素的飼料喂飼大鼠時(shí)才引起肝癌，而且雄性大鼠較敏感，鄰位氨基偶氮甲苯則易起雌性大鼠的肝癌。
表 不同種類(lèi)動(dòng)物對(duì)口服芳香胺類(lèi)致癌物的敏感性比較
動(dòng) 物
2-萘胺
4-氨基聯(lián)苯
聯(lián) 苯 胺
人
膀 胱
膀 胱
膀 胱
狗
膀 胱
膀 胱
膀 胱
猴
膀 胱
-
-
地 鼠
膀 胱
-
肝
小 鼠
膀 胱
肝
肝
大 鼠
無(wú)
乳腺、腸
外耳道、腸
家 兔
無(wú)
膀 胱
膀 胱
亞硝胺類(lèi)的致癌特點(diǎn)是：①致癌性強(qiáng)，小劑量一次給藥即可致癌；②對(duì)多種動(dòng)物（包括猴、豚鼠等不易誘發(fā)腫瘤的動(dòng)物）的許多器官（包括食管、腦、鼻竇等不易引起癌的器官）能致癌，甚至可以通過(guò)胎盤(pán)致癌，如給懷孕大鼠以二乙基亞硝胺（Diethy lnitrosamine,DEN）可比較快地引起仔鼠的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤；③具有不同結(jié)構(gòu)的亞硝胺有明顯的器官親和性，例如二甲基亞硝胺等對(duì)稱的衍生物常引起肝癌，不對(duì)稱的亞硝胺如甲基芐基亞硝胺常誘發(fā)食管癌；在大鼠，二丁基亞硝胺能引起膀胱癌，二戊基亞硝胺能誘發(fā)肺癌，而N-甲基-N-硝基-N１-亞硝基胍則能引起胃腸癌。
黃曲霉毒素的毒性很強(qiáng)，很小劑量（1mg/kg體重）即可使狗、幼齡大鼠、火雞或小鴨致死；其致癌性也極強(qiáng)，最小致癌劑量比亞硝胺還要小數(shù)十倍，是已知化學(xué)致癌物中作用最強(qiáng)者。它能誘發(fā)多種動(dòng)物（從魚(yú)到猴）的肝癌，也可引起腎、胃及結(jié)腸的腺癌，滴入氣管內(nèi)可引起肺鱗狀細(xì)胞癌；注入皮下可引起局部的肉瘤，還有報(bào)告認(rèn)為，它可引起淚腺、乳腺、卵巢等其它部位的腫瘤。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中早已確定：乙硫氨酸可誘發(fā)大鼠肝癌；烏拉坦（氨基甲酸乙酯，C２H５O－CONH２）、氨乙胺可引起小鼠的肺癌；一些鹵代烴如四氯化碳、氯仿等可引起大鼠或小鼠的肝癌。
�。ㄈ┮浦残阅[瘤模型
目前腫瘤化療所應(yīng)用的大多數(shù)藥物，都經(jīng)動(dòng)物移植性腫瘤試驗(yàn)而被發(fā)現(xiàn)，因此它是篩選抗腫瘤新藥中最常用的模型。其優(yōu)點(diǎn)是接種一定量瘤細(xì)胞或無(wú)細(xì)胞濾液（病毒性腫瘤）后，可以使一群動(dòng)物帶有同樣的腫瘤，生長(zhǎng)速率較一致，個(gè)體差異較小，接種存活率近100%。地宿主的影響也類(lèi)似，易于客觀判斷療效，且可在同種或同品系動(dòng)物中連續(xù)移植，長(zhǎng)期保留供試驗(yàn)之用，試驗(yàn)周期一般均較短，因此當(dāng)前抗癌藥篩選中絕大多數(shù)用移植瘤試驗(yàn)，如各種體型實(shí)腫瘤，腹水瘤和白血病等均被廣泛使用。但是這類(lèi)腫瘤生長(zhǎng)速度快，增殖比率高，體積倍增時(shí)間短，這些都是與人體腫瘤的顯著不同點(diǎn)，特別是與人的實(shí)體瘤差別更大。許多國(guó)家篩選抗癌藥物中選用移植瘤株經(jīng)常改變，主要原因可能也與此有關(guān)�，F(xiàn)在世界上保有近500種的動(dòng)物移植瘤，但常用于篩藥的不到40種，多數(shù)為小鼠腫瘤，其次是大鼠和倉(cāng)鼠移植瘤，包括小鼠L1210淋巴白血病，艾氏腹水瘤，F(xiàn)riehd病毒白血病，肉瘤180，Lewis肺癌，腺癌755，白血病615，白血病P388，Walker-256，吉田肉瘤，肉瘤45，Liol淋巴瘤，Dunning 白血病，白血病L5170Y，P1534淋巴白血病，P1798淋巴肉瘤，LPC-1漿細(xì)胞瘤，淋巴瘤8，Gardner淋巴肉瘤，B16或Cloadman黑色素瘤，Ridaway骨肉瘤，肉瘤37，P315白血病，Ｗagner癌肉瘤，Mur hy-sturm淋巴肉瘤，Jensen肉瘤，Geurin氏癌，倉(cāng)鼠十二指腸腺癌和人體肉瘤HSL第1代雜交鼠移植。它們對(duì)抗癌藥作用的敏感性大致可分為敏感，中度敏感，低敏感和不敏感瘤株四類(lèi)，敏感瘤株多數(shù)生長(zhǎng)迅速，瘤細(xì)胞增殖比率高，倍增時(shí)間短，如L1210、P388、W256，吉田肉瘤，Wagner瘤和肉瘤45。中度敏感的有艾氏腹水瘤和實(shí)體瘤，肉瘤180，肉瘤37，格氏癌。低敏感瘤有大鼠肉瘤M1和AkR自發(fā)白血病。不敏感腫瘤多生長(zhǎng)緩慢，瘤細(xì)胞增殖比率低，如小鼠皮膚癌，CH3自發(fā)乳腺癌和誘發(fā)癌。同樣敏感株對(duì)抗癌藥的療效水平也不相同。
（四）人體腫瘤的異種移植性腫瘤模型
將人體腫瘤移植于免疫缺陷動(dòng)物，因能保持其生物學(xué)性，用于研究人體腫瘤對(duì)藥物的敏感性有較大的幫助，當(dāng)前日益受到多方面的重視。早期工作是將人體腫瘤移植于動(dòng)物缺乏免疫防御機(jī)能的特殊部位，如雞胚，動(dòng)物的眼前房，地鼠頰囊內(nèi)，雖有一定比例的存活率，但因腫瘤生長(zhǎng)緩慢又受植入部位包膜的限制，往往腫塊生長(zhǎng)較小，難以傳代，更不能適應(yīng)需要較多瘤源的實(shí)驗(yàn)治療工重，近些年來(lái)將人體腫瘤移植于免疫缺陷動(dòng)物或無(wú)毛無(wú)胸腺小鼠（裸鼠），取得了較大的進(jìn)展，故美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）于1977年已提出包括人體腫瘤移植于裸鼠的二篩實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。人工制造免疫缺陷�?dòng)物用于異種移植的研究，是先將動(dòng)物胸腺切除，后給900拉德大劑量照射，照后2小時(shí)輸注骨髓或再給抗淋巴細(xì)胞血清，進(jìn)行異種移植才能生長(zhǎng)。由于異種移植需要附加因子，不同于它們生長(zhǎng)在人體的自然條件下，對(duì)藥物的反應(yīng)性可能也不同。但由于具有病情類(lèi)似人體的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)實(shí)驗(yàn)報(bào)導(dǎo)日益增多。
1966年以來(lái)發(fā)現(xiàn)和培育了一種無(wú)毛裸小鼠突變株，可能直接作為人體腫瘤異種移植的接受體，不需進(jìn)行附加因子的處理，可使人體腫瘤移植后生長(zhǎng)良好。腫瘤細(xì)胞形態(tài)、染色體含量和同功酶水平與人體腫瘤一樣，說(shuō)明未發(fā)生細(xì)胞選擇和細(xì)胞雜交現(xiàn)象，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和生物化學(xué)特征也未變，故這種小鼠的異種移植人體腫瘤已成為免疫學(xué)和腫瘤學(xué)研究中較為理想的模型，用于實(shí)驗(yàn)治療方面的研究報(bào)導(dǎo)也明顯增加。隨著對(duì)裸鼠生殖生理及生長(zhǎng)特點(diǎn)知識(shí)積累，目前對(duì)如何提高供應(yīng)量已制訂出一套飼養(yǎng)、繁殖和管理辦法。目前已成功把將結(jié)腸癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、黑色素癌、胃癌、淋巴瘤和白血病、腎病、宮頸癌、軟組織肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠，獲得一定百分比（37.5%）的良好生長(zhǎng)腫瘤部分并可傳代。若用已建株的人體腫瘤組織培養(yǎng)細(xì)胞作移植材料，接種后成活率更高（41%）。這些成活的腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性與臨床所見(jiàn)十分相近。黑色素瘤以DTIC和CCNU的抑瘤作用較強(qiáng)，而5-Fu則無(wú)效，與其臨床客觀療效三藥分別為20%，12%及2.5%的結(jié)果相似。人Burkitt淋巴瘤的祼鼠移植后對(duì)環(huán)磷酰胺有較高的敏感性，也與臨床結(jié)果相符，其他腫瘤如乳腺癌和結(jié)腸癌裸鼠移植，對(duì)前者阿霉素（5-mg/kg）、5-Fu（50～80mg/kg）和苯丙氨酸氮界（7mg/kg）均有一定的抑瘤效能，對(duì)后者甲基－CCNU和絲裂霉素也有明顯療效。有趣的是對(duì)P388無(wú)效的六甲密腰，而對(duì)人體肺癌異種移植有效，應(yīng)用其耐受劑量60～90mg/kg都有消瘤作用，對(duì)人體乳癌MX-1和結(jié)腸CX-1也有效。此藥重新臨床試用，證明對(duì)人支氣管肺癌和淋巴瘤確有治療作用。最近對(duì)過(guò)去因毒性較大而中斷研究的偶氮氧代正亮氨酸，重新用人腫瘤裸鼠模型評(píng)價(jià)，證明對(duì)MX-1和肺癌XL-1有明顯療效，又重新進(jìn)入臨床研究。近有人用胸腺嘧啶核苷444～888mg/kg給腫瘤裸鼠連續(xù)灌注90～140小時(shí)，發(fā)現(xiàn)它能明顯抑制人體黑色素瘤及畸胎瘤的生長(zhǎng)，并導(dǎo)致腫瘤消退而對(duì)宿主無(wú)明顯毒性，這些新結(jié)果已引起臨床重視。
近來(lái)將人癌組織移植入裸鼠腎囊膜內(nèi)，觀察腫瘤生長(zhǎng)大小，在雙目顯微鏡下測(cè)量腫瘤直徑OMU，比較給藥組和對(duì)照組的差異，在11天左右可以得到藥物療效的結(jié)果。此方法比皮下接種快速，新近用正常小鼠代替裸鼠進(jìn)行類(lèi)似試驗(yàn)，在6天或更短的時(shí)間內(nèi)也可獲得有價(jià)值的資料，因?yàn)?天內(nèi)免疫機(jī)能還不可能發(fā)揮作用。這樣可以節(jié)省繁育裸鼠的工作量，有較大的實(shí)際意義。