蛋白質(zhì)的分子設(shè)計就是為有目的的蛋白質(zhì)工程改造提供設(shè)計方案。雖然經(jīng)過漫長歲月的進化，自然界已經(jīng)篩選出了數(shù)量眾多、種類各異的蛋白質(zhì)，但天然蛋白質(zhì)只是在自然條件下才能起到最佳功能，在人造條件下往往就不行，例如工業(yè)生產(chǎn)中常見的高溫高壓條件。因而需要對蛋白質(zhì)進行改造，使其能夠在特定條件下起到特定的功能。蛋白質(zhì)的分子設(shè)計又可按照改造部位的多寡分為三類：第一類為“小改”，可通過定位突變或化學修飾來實現(xiàn)；第二類為“中改”，對來源于不同蛋白的結(jié)構(gòu)域進行拼接組裝；第三類為“大改”，即完全從頭設(shè)計全新的蛋白質(zhì)（de novo design）。有關(guān)全新蛋白質(zhì)設(shè)計的內(nèi)容請參見文獻，本文不贅述。
常見的蛋白質(zhì)工程改造包括提高蛋白的熱、酸穩(wěn)定性，增加活性，降低副作用，提高專一性以及通過蛋白質(zhì)工程手段進行結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系研究等。由于對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的了解不夠深入，成功的實例還不很多，因此更需要在蛋白質(zhì)分子設(shè)計的方法學上開展深入研究。
蛋白質(zhì)的分子設(shè)計可分為兩個層次，一種是在已知立體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上所進行的直接將立體結(jié)構(gòu)信息與蛋白質(zhì)的功能相關(guān)聯(lián)的高層次的設(shè)計工作，另一種是在未知立體結(jié)構(gòu)的情形下借助于一級結(jié)構(gòu)的序列信息及生物化學性質(zhì)所進行的分子設(shè)計工作。此處只探討第一類分子設(shè)計，因為在利用三級結(jié)構(gòu)信息的同時也運用了一級結(jié)構(gòu)序列及有關(guān)生化信息，第一類的分子設(shè)計工作實際上已包含了第二類工作，而后者實際上是在不得已的情形下所進行的努力。
蛋白質(zhì)分子設(shè)計的過程簡單說來就是首先建立所研究對象的結(jié)構(gòu)模型，在此基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系研究，然后提出設(shè)計方案，通過實驗驗證后進一步修正設(shè)計，往往需要幾次循環(huán)才能達到目的。一般的分子設(shè)計工作可以按以下五個步驟進行：
（1）建立所研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)模型，可以通過X射線晶體學、二維核磁共振等測定結(jié)構(gòu)，也可以根據(jù)類似物的結(jié)構(gòu)或其他結(jié)構(gòu)預測方法建立起結(jié)構(gòu)模型。
（2）找出對所要求的性質(zhì)有重要影響的位置。同一家族中的蛋白質(zhì)的序列對比、分析往往是一種有效的途徑。需要認真考慮此種性質(zhì)受哪些因素的影響，然后逐一對各因素進行分析，找出重要位點，這是分子設(shè)計工作的關(guān)鍵。
（3）選擇一系列的在（2）中所選出位點上改變殘基所得到的突變體，一方面使蛋白質(zhì)可能具有所要求的性質(zhì)，另一方面又盡量維持原有結(jié)構(gòu)，使其不做大的變動。盡量在同源結(jié)構(gòu)中此位點已有的氨基酸殘基序列中進行選擇，同時考慮殘基的體積、疏水性等性質(zhì)的變化所帶來的影響。
（4）預測突變體的結(jié)構(gòu)。
（5）定性或定量計算優(yōu)化所得到的突變體結(jié)構(gòu)是否具有所要求的性質(zhì)。能否成功地進行分子設(shè)計，除了要求有好的計算機軟件和高質(zhì)量的力場以外，還要求工作者有一個堅實的結(jié)構(gòu)化學和物理化學基礎(chǔ)，同時對所研究的問題有一個深入細致的了解。
