（一）基因表達分析 基因芯片具有高度的敏感性和特異性，它可以監(jiān)測細胞中幾個至幾千個mRNA拷貝的轉錄情況。與用單探針分析mRNA的點雜交技術不同，基因芯片表達探針陣列應用了大約20對寡核苷酸探針來監(jiān)測每一個mRNA的轉錄情況。每對探針中，包含一個與所要監(jiān)測的mRNA完全吻合和一個不完全吻合的探針（圖2），這兩個探針的差別在于其中間位置的核苷酸不同。這種成對的探針可以將非特異性雜交和背景訊號減小到最低的水平，由此我們就可以確定那些低強度的mRNA。目前，Affymetrix公司已經生產出HugeneFL、Mu6500（含有小鼠6 500個基因）、Ye6100（含有酵母6 100個基因）等基因芯片成品。
1 分析基因表達時空特征。英國劍橋大學Whitehead研究所的Frank C.P. Holstege等人，應用含有酵母基因組的基因芯片，深入研究了真核細胞基因組的調節(jié)周期。應用基因組水平的表達分析，監(jiān)測那些表達受轉錄起始機制的關鍵成分控制的基因，發(fā)現(xiàn)RNA聚合酶II、主要的轉錄因子TFIID和SAGA染色體修飾復合物等均在基因的表達中有自己特定的作用位點[15]。通過本試驗，研究人員揭示了：（1）基因特異性的轉錄因子對表達的調控作用。（2）細胞在缺乏營養(yǎng)的環(huán)境中，基因不同位點的協(xié)同調節(jié)作用的全新機制。（3）信號轉導通路的最終作用位點，在最初的幾步中就可以確定。以此試驗為基礎，研究人員進一步繪制出了酵母基因組控制圖，并由此分析出了各種調節(jié)因子在基因上不同的作用位點和其作用的分子機制。
美國Stanford大學的V.R.Iyer等人[16]，對成纖維細胞中與細胞增生和損傷修復有關的基因進行了分析。首先，他們用成纖維細胞中的8 600個基因片斷制成基因芯片的探針陣列，通過與mRNA反轉錄形成的cDNA的雜交反應，可以判斷出該基因的活性。在試驗中，成纖維細胞被置于無營養(yǎng)的環(huán)境中，使絕大部分基因的活性關閉，兩天后，加入10%的血清，24小時內，分6個不同的時間點，觀察基因的活化情況。試驗結果表明，在所有被監(jiān)測的基因中，約有500個基因最為活躍，而使細胞保持不分裂狀態(tài)的基因活性被抑制。其中，最早被活化的是那些轉錄調控基因。在活化的基因中，有28個基因共同作用，控制細胞的增殖；8個與免疫反應的激活有關；19個與血管重建有關；另有許多基因，與血管新生密切相關。在腫瘤細胞中，基因的表達與正常的細胞存在著明顯的差異。通過基因芯片繪出基因表達的時空圖譜，有助于人類認識生命活動過程和特征。
2 基因差異表達檢測〔17〕 生命活動中基因表達的改變是生物學研究的核心問題。理解人類基因組中10萬個不同的基因功能，監(jiān)測某些組織、細胞不同分化階段的差異基因表達（differential gene expression ，DGE）十分重要。對差異表達的研究，可以推斷基因與基因的相互關系，細胞分化中基因“開啟”或“關閉”的機制；揭示基因與疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉歸的內在聯(lián)系。目前DGE研究方法主要有表達序列標簽（ESTs）測序、差減克�。╯ubtractive cloning ）、差異顯示（differential display）、基因表達系列分析 (serial analysis of gene expression, SAGE)。而cDNA微陣列雜交技術可監(jiān)測大量mRNA的轉錄，直接快速地檢測出極其微量的mRNA，且易于同時監(jiān)測成千上萬的基因，是研究基因功能的重要手段之一。Rihn BH等利用基因芯片檢測胸膜間皮瘤與正常細胞間比較了6500個基因，，發(fā)現(xiàn)了300多個差異基因的表達。其中幾個典型基因的表達經RT-PCR進行定量后，可作為胸膜間皮瘤診斷的標記物（Markers）[18]。Sgroi〔19〕報告DNA芯片結合激光捕獲顯微切割技術（laser capture microdissection）用于乳癌浸潤期和轉移期及正常細胞的基因表達譜（gene expression profiles）差異研究，結果被定量PCR和免疫組化所證實。差異表達有助于早期發(fā)現(xiàn)瘤細胞3萬個基因與正常細胞的區(qū)別，有助于了解瘤細胞的發(fā)生、浸潤、轉移和藥敏。最近，美國毒物化學研究所（CIIT） 和國家環(huán)境健康科學研究所（NIEHS）正計劃在一張玻片上建立8 700個小白鼠cDNA芯片，用于肝癌的研究。我國也已成功研制出能檢出41 000種基因表達譜的芯片。美國Stanford大學的David Botstein利用cDNA微陣列芯片，對乳腺癌細胞的基因表達進行了分析，發(fā)現(xiàn)其基因表達水平明顯低于正常細胞。利用基因芯片對表達進行分析，在一次試驗中可以獲取相當于在60余萬次傳統(tǒng)的Northern雜交中所獲得的關于基因表達的信息。通過這種實驗方法，可以建立一種全新的腫瘤分類學方法，即依據每個腫瘤細胞中的基因表達情況對腫瘤細胞進行分類�；蛐酒夹g在分析基因的表達中具有不可比擬的優(yōu)勢。
3 發(fā)現(xiàn)新基因 Moch等利用腫瘤微陣列芯片（5 184個cDNA片段）發(fā)現(xiàn)了腎細胞癌的腫瘤標志物基因，并于正常細胞進行比較。在532份標本中檢測到胞漿纖維Vimentin的表達基因，陽性率為51%～61%〔20〕。追蹤觀察，有Vimentin表達的患者，預后極差。人類大量ESTs給cDNA微陣列提供了豐富的資源，數(shù)據庫中400 000個ESTs代表了所有人類基因，成千上萬的ESTs微陣列將為人類基因表達研究提供強有力的分析工具。這將大大地加速人類基因組的功能分析〔21〕。
定量檢測大量基因表達水平在闡述基因功能、探索疾病原因及機理、發(fā)現(xiàn)可能的診斷及治療靶等方面是很有價值的。如該技術在炎癥性疾病類風濕性關節(jié)炎（RA）和炎癥性腸�。↖BD）的基因表達研究中，由RA或IBD組織制備探針，用Cy3和Cy5熒光素標記，然后與靶cDNA微陣列雜交，可檢測出炎癥疾病誘導的基因如TNF-α、IL或粒細胞集落刺激因子，同時發(fā)現(xiàn)一些以前未發(fā)現(xiàn)的基因如HME基因和黑色素瘤生長刺激因子。Schena等人[22]報道了cDNA的微陣列在人類基因表達監(jiān)測、生物學功能研究和基因發(fā)現(xiàn)方面的應用。采用含1,046個已知序列的cDNA微陣列，用高速機器人噴印在玻片上，用雙色雜交法定量監(jiān)測不同基因表達，在一定的實驗條件下，不同表達模式的陣列成分通過序列分析鑒定其特征。該方法較以往常用的方法敏感10倍以上，檢測限度為1:500,000(wt/wt)總人體mRNA。在培養(yǎng)T細胞熱休克反應的測定中，發(fā)現(xiàn)17個陣列成分的熒光比較明顯改變，其中11個受熱休克處理的誘導，6個呈現(xiàn)中度抑制，對相應于17個陣列成分的cDNA測序發(fā)現(xiàn)5個表達最高的成分是5種熱休克蛋白，17個克隆中發(fā)現(xiàn)3個新序列。另外，在佛波酯誘導檢測中[23]，發(fā)現(xiàn)有6個陣列成分信號增強超過2倍，測序及數(shù)據庫比較揭示有5個已知的，誘導表達最高的兩個是PCA-1酪氨酸磷酸酶和核因子-κB1，有一個是未知的。這4個新基因的表達水平均相對較低，僅呈現(xiàn)2倍的誘導。Northern雜交結果證實了微陣列的結果。進一步檢測了人的骨髓、腦、前列腺及心臟組織中熱休克和佛波酯調節(jié)基因的表達，4種組織中檢測出15種熱休克和佛波酯調節(jié)基因的表達，其表達水平與Jurkat細胞中相應成分的表達水平密切相關如在四種組織中表達水平最高的兩個基因β-actin和細胞色素C氧化酶在Jurkat細胞中的表達水平也很高。上述實驗提示在缺乏任何序列信息的條件下，微陣列可用于基因發(fā)現(xiàn)和基因表達檢測。目前，大量人類ESTs給cDNA微陣列提供了豐富的資源，數(shù)據庫中400,000個ESTs代表了所有人類基因，成千上萬的ESTs微陣列將為人類基因表達研究提供強有力的分析工具。這將大大地加速人類基因組的功能分析。
4 大規(guī)模DNA測序 人類基因組計劃的實施促進了高效的、自動化操作的測序方法的發(fā)展。芯片技術中雜交測序（sequencing by hybridization, SBH）技術及鄰堆雜交（contiguous stacking hybridization, CSH）技術即是一種新的高效快速測序方法[24-26]。用含65 536個8聚寡核苷酸的微陣列，采用SBH技術，可測定200 bp長DNA序列，采用67 108 864個13聚寡核苷酸的微陣列，可對數(shù)千個堿基長的DNA測序。SBH技術的效率隨著微陣列中寡核苷酸數(shù)量與長度的增加而提高，但微陣列中寡核苷酸數(shù)量與長度的增加則提高了微陣列的復雜性，降低了雜交準確性。CSH技術彌補了SBH技術存在的弊端，CSH技術的應用增加了微陣列中寡核苷酸的有效長度，加強了序列準確性，可進行較長的DNA測序。計算機模擬論證了8聚寡核苷酸微陣列與5聚寡核苷酸鄰堆雜交，相當于13聚寡核苷酸微陣列的作用，可測定數(shù)千個核苷酸長的DNA序列[26]。Dubiley等人[26]將合成的10聚寡核苷酸固定于排列在載片表面的0.1×0.1×0.02mm或1×1×0.02mm聚丙酰胺凝膠墊上制備聚寡核苷酸微陣列，先用分離微陣列（fractionation chips）進行單鏈DNA分離，再用測序微陣列（sequencing chips）分析序列，后者聯(lián)合采用了10聚寡核苷酸微陣列的酶促磷酸化、DNA雜交及與鄰堆的5聚寡核苷酸連接等技術。該方法可用于含重復序列及較長序列的DNA序列測定及不同基因組同源區(qū)域的序列比較。利用基因芯片測序的準確率達99%以上。
正如NIH首腦Harold Varmus在美國細胞生物學1998年年會上所說：“在基因芯片的幫助下，我們將能夠監(jiān)測一個細胞乃至整個組織中所有基因的行為。”
（二）基因型、基因突變和多態(tài)性分析
在同一物種不同種群和個體之間，有著多種不同的基因型，而這種不同，往往與個體的不同性狀和多種遺傳性疾病有著密切的關系。通過對大量具有不同性狀的個體的基因型進行比較，就可以得出基因與性狀的關系。但是，由于大多數(shù)性狀和遺傳性疾病是由多個基因同時決定的，因此分析起來就十分困難，然而基因芯片技術恰恰解決了這一問題，利用其可以同時反應數(shù)千甚至更多個基因的特性，我們就可以分析基因組中不同基因與性狀或疾病的關系。美國Stanford大學的E.A.Winzeler等[27]，以兩種不同菌株的酵母（S96和YJM789）作為實驗材料，對控制酵母對放線菌酮的抗藥性的基因進行分析。將含有酵母150 000個DNA片斷的基因芯片分別與這兩株酵母活化轉錄的mRNA分子雜交，S96幾乎全部吻合，而YJM789與芯片上的探針組存在較大的差異，約有3000個位點沒有雜交顯色。由于S96對放線菌酮有抗藥性而YJM789的抗藥性則弱的多，因此可以判定控制這一抗藥性的基因的所在。而后，通過對S96和YJM789雜交后產生的抗藥子代的遺傳標記的分析，進一步確定，控制該抗藥性的基因位于15號染色體，是一長約57 000個堿基的片斷。美國國家人類基因組研究室的J.G.Hacia等在Fodor研究小組的協(xié)助下[28]，將基因芯片應用于雙色突變分析。他們的分析對象是與人類遺傳性乳腺癌和卵巢癌密切相關的BRCA1基因的外顯子11。在擴增后，將BRCA1基因的外顯子11置于含有熒光素-12-UTP的環(huán)境中進行體外轉錄反應，而后將轉錄產生的mRNA與BRCA1外顯子11芯片雜交，4小時后，用藻紅蛋白染色。在觀察時，用488nm的氬離子激光進行掃描，熒光染色位點呈現(xiàn)綠色，而藻紅蛋白染色的位點呈現(xiàn)紅色。應用雙色分析，可以更為清楚的監(jiān)測未知樣品與標準鏈之間的競爭性雜交情況，進而分析該基因中的不同突變。通過對15名患者BRCA1基因的觀察，有14名患者在外顯子11位點存在不同的突變。Hacia等［29］在1.28 cm×1.28 cm的芯片上固定了9.66×104個長度為20 nt的寡核苷酸探針，用于檢測乳腺癌基因BRCA1的exon11 (3.45 kb)中所有可能的堿基置換、插入和缺失(1～5 bp)突變。針對每一個位點，共有28個獨立的探針，14個針對有義鏈，14個針對反義鏈。14個探針包括2個野生型，3個堿基置換、4個插入突變、5個堿基缺失。在15例患者樣品中，發(fā)現(xiàn)有14例有基因突變，類型包括點突變、插入及缺失等；在20例對照樣品中均未檢出假陽性結果，結果表明DNA芯片技術可快速、準確地研究大量患者樣品中特定基因所有可能的雜合變。Cronin等［30］分別用兩種DNA芯片檢測囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)(CFTR)的突變，其中一個芯片包含1 480個探針，檢測了CFTR基因的第10和11外顯子的已知突變，包括缺失、插入和單堿基置換，并分析了10個未知樣品的CFTR基因，其結果與PCR-RELP的分析結果完全一致。
Guo等人[31]利用結合在玻璃支持物上的等位基因特異性寡核苷酸（ASOs）微陣列建立了簡單快速的基因多態(tài)性分析方法。將ASOs共價固定于玻璃載片上，采用PCR擴增基因組DNA，其一條引物用熒光素標記，另一條引物用生物素標記，分離兩條互補的DNA鏈，將熒光素標記DNA鏈與微陣列雜交，通過熒光掃描檢測雜交模式，即可測定PCR產物存在的多種多態(tài)性，該方法對人的酪氨酸酶基因等4個外顯子內含有的5個單堿基突變進行分析，結果顯示單堿基錯配與完全匹配的雜交模式非常易于區(qū)別。這種方法可快速、定量地獲得基因信息。β-地中海貧血中變異的檢測也論證了該方法的有效性和可信性[32]。Lipshutz等人[33]采用含18,495個寡核苷酸探針的微陣列，對HIV-1基因組反轉錄酶基因（rt）及蛋白酶基因（pro）的高度多態(tài)性進行了篩選。微陣列中內部探針與靶序列的錯配具有明顯的不穩(wěn)定性，據此可快速區(qū)別核酸靶的差異。例如檢測序列5'GTATCAGCATXGCCATCGTGC中X堿基的種類，可用下列4種探針3'AGTCGTAACGGTAGC，3'AGTCGTACCGGTAGC，3'AGTCGTAGCGGTAGC，3'AGTCGTATCGGTAGC。高密度探針陣列可檢則具有特征性的較長序列相關的多態(tài)性與變異。篩選1,000個核苷酸序列的變異與多態(tài)性需要4,000個探針。用100μm合成位點，設計1.28cm2陣列，將有大約16,000個探針，能篩選4kb序列。HIV-1基因組中rt與pro在疾病過程中易于發(fā)生多種變異，這些變異將導致病毒對多種抗病毒藥物包括AZT、ddI、ddC等出現(xiàn)明顯抗性，因此檢測和分析rt與pro的變異與多態(tài)性具有重要的臨床意義。隨著遺傳病與癌癥相關基因發(fā)現(xiàn)數(shù)量的增加，變異與多態(tài)性分析將越來越重要。Chee等［34］用含有1.35×105個長度為25 nt的寡核苷酸探針，分析了16.6 kb的人類線粒體基因組DNA(mt DNA)，共分析了10個樣本，檢測出了505個多態(tài)性位點，并在Leber′s遺傳性視神經疾病患者的mt DNA中檢測出3個致病性突變位點。
隨著人類基因組計劃的逐步發(fā)展，研究人員分析出了越來越多的基因序列。下一步，就是要分析這些基因的多態(tài)性與生物功能和疾病的關系，而這需要對大量個體進行分析。通過基因芯片SNP（單核苷酸多態(tài)性）定位試驗，可以確定基因多態(tài)性和疾病的關系，同時也可確定致病的機制和病人對治療的反應等。同樣，對于許多與人類疾病密切相關的致病微生物，也可對其進行基因型和多態(tài)性分析，1998年，法國T.Livache等[35]就成功的利用基因芯片技術，對人血中的HCV病毒進行了基因型分析。SNP基因芯片的成功將使臨床診斷上到一個新的臺階。
（三）疾病的診斷與治療 人類的疾病與遺傳基因密切相關，基因芯片可以對遺傳信息進行快速準確的分析，因此它在疾病的分子診斷中的優(yōu)勢是不言而喻的，就臨床一種新的、強有力的分子工具[36]�；蛐酒夹g已經被應用于感染性疾病、腫瘤和藥物代謝等方面的研究。
1 遺傳病相關基因的定位 90年代以來,隨著人類基因組計劃的發(fā)展,各種方法被相繼創(chuàng)立并應用到基因定位中。我國有4 000萬育齡婦女，每年有2 000萬新生兒，準確檢測遺傳病基因是優(yōu)生優(yōu)育的技術保障。DNA芯片充分結合并靈活運用了大規(guī)模集成電路制造技術、自動化技術、計算機及網絡技術、激光共聚焦掃描、DNA合成、熒光標記探針、分子雜交及分子生物學的其它技術,在這一領域的研究中有著巨大的潛力。這一技術已成為基因定位研究的高效工具。隨著遺傳病與癌癥相關基因發(fā)現(xiàn)數(shù)量的增加，變異與多態(tài)性分析將越來越重要。HGP使許多遺傳疾病基因得以定位,配合使用多位PCR (multiplex-PCR) /DNA芯片可一次篩查多種遺傳病,既經濟快速又敏感可靠[37,38]。
2 腫瘤診斷 已用基因芯片檢測人鼻咽癌、肺癌基因表達譜、腫瘤原癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)和定位。早在1996年，M.J.Kozal等就利用基因芯片[39]，對HIV-I B亞型中的蛋白酶基因的多態(tài)性進行了分析，這也是基因芯片技術被首次應用于臨床實踐。在艾滋病的治療中，使用HIV蛋白酶抑制劑是一種重要的手段。然而，病毒對該藥物的反應卻有著很大的差異。利用基因芯片技術，研究人員分析了取自102個病人的167個病毒單體，發(fā)現(xiàn)這些同為美國HIV-I B亞種的病毒的基因序列存在極大差異，其中蛋白酶的基因片斷差異最大，在編碼99個氨基酸的序列中，竟有47.5%存在明顯突變。這些氨基酸的突變，直接導致了病毒抗藥性的不同。含96 600個20體寡核苷酸高密度陣列對遺傳性乳腺和卵巢癌BRCA1基因3.45 kb的第11個外顯子進行雜合變異篩選，15個患者的已知變異的樣品中，準確診斷出14個患者，20個對照樣品中未發(fā)現(xiàn)假陽性。用Affimetrix p53芯片和PCR-SSCP調查42例有乳癌史的家系，p53基因13 964位的G變?yōu)镃，突變率為7.1%；無乳癌家族史者為0。Favis等用多位PCR/連接酶檢測反應（PCR/LDR）在一個試管內同時檢測數(shù)百個基因突變，用于檢測大腸癌組織k-ras 和p53突變及BRCA-1和BRCA-2低頻率突變收到良好效果。
人類惡性腫瘤中，約有60%與人類p53抑癌基因的突變有關，目前研究人員已經研制成功了可以檢測p53基因所有編碼區(qū)（外顯子2～外顯子11）錯意突變和單堿基缺失突變的基因芯片。以外顯子7的第248個密碼子為例，野生型為CGG，在芯片上做出5條探針，相應位點分別為GAC、GCC、GGC、GTC和G-C，根據雜交后的熒光顯色圖，就可以分析出該位點為何種突變。
3 感染性疾病的診斷 HIV-1基因組中rt與pro在疾病過程中易于發(fā)生多種變異，這些變異將導致病毒對多種抗病毒藥物包括AZT、ddI、ddC等出現(xiàn)明顯抗性，因此檢測和分析rt與pro的變異與多態(tài)性具有重要的臨床意義。Hayward[40]以3 648個插入片段建立獵槍微陣列(shotgun microarray)，通過差異雜交和DNA測序找到了瘧原蟲無性和有性生殖階段基因差異表達，為抗瘧藥設計提供了線索�？梢灶A測在不久的將來，人們可望在一張DNA芯片上檢測幾乎所有的病原微生物基因，實現(xiàn)真正意義上的“組合檢測（profile tests）”。
4 耐藥菌株和藥敏檢測 據WHO報告，全球每年約有800萬結核病患者，有300萬人死亡，死亡人數(shù)超過了艾滋病和瘧疾的總和。主要原因是菌株對不同的藥物產生了抗藥性（俄國80%TB對一種藥物產生抗性；美國50%為多重耐藥）。對每例患者進行菌株和藥敏鑒定是控制TB的關鍵。最近，俄美兩國科學家開發(fā)了具此功能的基因芯片，可使醫(yī)生及早使用敏感藥物。該芯片（TB Biochips）將抗性菌株的單鏈DNA標記后固定在玻片上，與待檢TB株雜交，臨床使用未見假陽性，該芯片可清洗后重復使用50次。
（四）藥物研究中的應用
從經濟效益來說，最大的應用領域可能是制藥廠用來開發(fā)新藥。所以已經有多家制藥企業(yè)介入芯片的開發(fā)。如： Incyte Pharmaaceuticals Inc.，Sequana Therapeutics，Millenium Pharmaceuticals Inc.等。對于尋找新藥來說，目標之一是應用芯片可以在基因水平上尋找藥物靶標。采用所謂“譯碼器”策略（Decoder strategy）來確定藥物靶標。從而找到“導向藥物”。基因芯片也被用于尋找蛋白激酶抑制物。細菌或腫瘤組織的耐藥性也涉及基因改變可以用DNA芯片鑒定。
1 新藥開發(fā) 高通量的DNA芯片可發(fā)現(xiàn)眾多的新基因和新的靶分子用于新藥的設計。噬菌體展示技術可創(chuàng)造大量蛋白質，目前多用于抗體庫的建立和篩選，進而可用于受體-配體相互作用的研究�；蚪M學、蛋白質組學和生物信息學（bioinformatics）將大大促進制藥工業(yè)的發(fā)展。目前第一個生物分子工程藥物Herceptin已用于乳癌的治療，并獲得美國FDA的批準。除腫瘤外，用分子生物工程設計的藥物可用于治療遺傳病及代謝疾病、抗衰老、設計新的抗生素和工業(yè)用酶等。
同時，有時一種藥物的作用是多方面的，基因芯片有助于發(fā)現(xiàn)一種藥物的新的功能。原先設想的作用是針對某一靶標的，但在全基因或廣范圍篩選中卻發(fā)現(xiàn)該藥在另一方面有很強的抑制作用，從而開發(fā)成另一種新藥。
2 調查藥物處理細胞后基因的表達情況
基因芯片在用來研究藥物的作用機理時十分有用。Marton[40]等人利用基因芯片構建了免疫抑制性藥物FK506處理酵母細胞后的基因表達圖譜。發(fā)現(xiàn)用FK506處理的酵母細胞基因表達圖譜與FK506靶標的無意義突變體相似。而用FK506去處理此突變體，發(fā)現(xiàn)了不同于野生型的作用機制。Clarke等［41］用基因芯片研究了腸癌患者化療前和治療期間腫瘤基因表達情況，發(fā)現(xiàn)絲裂霉素C和5-氟尿嘧啶治療均可使糖苷合成酶和尿嘧啶-DNA糖基酶的基因表達增加。該研究提示，這類研究既有助于闡明藥物的作用機制，也有助于確定藥物作用的靶基因，為新藥研究提供線索。
3 對藥物進行毒性評價
應用芯片查找藥物的毒性或副作用，進行毒理學研究。尤其是慢性毒性和副作用，往往涉及基因或基因表達的改變。如果藥物能抑制重要基因的表達，則對它的深入研究就值得考慮。用芯片作大規(guī)模的表達研究往往可省略大量的動物試驗。若某個正在篩選的潛在藥物作用靶細胞得到的基因表達圖譜與已知的具有毒性副作用的藥物得到的基因表達圖譜相似時，就要考慮是否停止藥物開發(fā)（drug development）中花費巨大的臨床實驗階段。Nuwaysir等［42］研制了包括涉及細胞凋亡、DNA復制和修復、氧化應激/氧化還原內穩(wěn)態(tài)、過氧化物酶體增殖反應、二?英/多環(huán)芳烴反應、雌激素反應、看家基因、癌基因和抑癌基因、細胞周期控制、轉錄因子、激酶、磷酸酶、熱休克蛋白、受體、細胞色素P450等共2 090個基因的毒理芯片(ToxChip v1.0), 該芯片既可用于毒物的檢測和遺傳多態(tài)性的檢測，又可用于受檢毒物的毒作用機制的研究。最近，Holden等從人和小鼠文庫中選擇約600個與毒理學相關基因的cDNA克隆，制備了種屬特異的毒理基因組學芯片，可研究肝臟毒性、內分泌干擾、致癌作用等毒性終點的作用機制，也可用于確定以基因表達模式為基礎的化合物的毒性。
（五）基因芯片中醫(yī)學領域中的應用
中醫(yī)學中應用基因芯片技術，還處于初始階段，目前主要集中以下三個方面：
1中藥的研究，具體的方法，同上述藥物篩選方法類似。尤其中藥中眾多成分中有效成分的篩選、有效藥物的篩選、中藥毒理學過程均被大大簡化，將推動中藥的迅猛發(fā)展。中藥學引入基因芯片技術，將大大推動中藥研究的國際化進程，為闡明中藥作用機理，具有無可估量的重要意義。
2中醫(yī)“證”本質的研究。中醫(yī)“證”的中醫(yī)藥的臨床治療的核心，但“證”的本質研究一直難以有重大進展。主要因為中醫(yī)理論設及到生命的整體，因而它牽涉到許多基因和蛋白質，傳統(tǒng)的方法學無法弄清“證”的實質，而利用基因芯片技術，對不同“證”狀態(tài)的基因組進行掃描，再繪出不同證的基因表達譜，通過相關分析，可望獲得一些有意義的成果。也是從分子基因水平全面揭示“證”本質提供了可能。如果證本質被揭示，它可能會引起醫(yī)學治療學理論的重大革新或變化，尤其是個體化治療方案可能重新被重視。
3針灸原理研究。針灸的原理設及全身各個部分，針灸不同方法、不同穴位、經絡是否具有不同的作用，也即經脈與臟腑間的相關聯(lián)系是否具有相對特異性。通過基因芯片測量不同組織基因表達的差異，判斷基因表達是否具有特異性，有望解決這一長期爭論不休的問題。如果心經與心臟具有相對特異性，那么針刺心經后，心臟內可能會出現(xiàn)某些與針刺相關的特異性基因表達，而且，這種表達只在針刺心經時出現(xiàn)，這些基因可能不在其它器官，如肝臟中表達。那么可以肯定地認為經脈臟腑相關是具有相對特異性的，也可以認為傳統(tǒng)經絡理論是有依據的。
另一方面，基因芯片還有助于揭示針灸的作用機制。針灸的作用是與神經內分泌免疫網絡系統(tǒng)（NEI networks）密切相關的，它設及到細胞信使、神經遞質、調質、神經肽、細胞因子、內分泌激素等多種因子，但針灸的信號是如何在細胞間和細胞內傳遞的過程仍不明朗，如果引入基因芯片，可以高通量的檢測細胞內基因表達的時空特征，有助于了解針灸促進基因表達的特點，進而再利用蛋白組學相關技術，揭示針灸作用原理�，F(xiàn)在已有部分工作正在進行。
（六）其它應用
1環(huán)境化學毒物的篩選 我們的生活環(huán)境中存在著數(shù)千種化學物質，每種物質在投入使用前必須進行人體毒性試驗，傳統(tǒng)的動物試驗費用高昂，且存在著國際上關注的動物福利（animal welfare）問題。采用毒物檢測芯片（Toxchips）可對環(huán)境中眾多化學物質對人類基因的潛在毒性進行篩選，探查毒物“開啟”或“關閉”哪些基因，研究“環(huán)境如何改變我們的基因”。NIEHS將對人類100 000個基因中的12 000個基因進行檢測，弄清致癌物質對基因的改變，建立化學物質指紋庫（fingerprints of chemicals），然后即可通過測定特定基因的突變與否判斷新的合成物質的生物毒性。
2體質醫(yī)學的研究。體質醫(yī)學關系到個體化治療的核心問題，不同的人具有不同的體質基礎，其原因與基因型可能存在一定的相關性，尤其可能與SNP關系較大，如何全面了解人的SNP差異，以及它與體質因素、疾病的易感性間關系，是值得研究的重大課題。
