抗抑郁劑（antidepressant）需要幾個(gè)星期的時(shí)間才能奏效，但是它們?cè)谕Ｋ幒髱讉�(gè)月內(nèi)仍具有藥效。Tsankova等人對(duì)此提出了一種可能的分子機(jī)制，就是壓力（stress）和抗抑郁劑丙咪嗪（imipramine）可能會(huì)或多或少地通過誘導(dǎo)染色質(zhì)的修飾，來影響基因的表達(dá)。
MDD(Major depressive disorder；編者譯：主要抑郁癥）是大腦紊亂中最常見的一種，美國(guó)統(tǒng)計(jì)該國(guó)人一生中患該病的概率為16.2%(Ref:1)。從而，抗抑郁劑是眾多處方藥中常見藥物。盡管，現(xiàn)在使用著的抗抑郁劑有著明顯的功效，但它有著自身嚴(yán)重的缺陷。例如，不知是什么原因?qū)е滤械目挂钟魟┰诓∪艘娦е翱傂枰欢畏幤冢ù蠹s2-4周）來進(jìn)行過渡，而這段時(shí)期對(duì)病人來說是危險(xiǎn)的。另外，在暫停使用藥物之后，病人仍然“享受”著這種藥效一段較長(zhǎng)的時(shí)間（常常是4-6個(gè)月）。
(BDNF啟動(dòng)子周圍的染色質(zhì)變化的模型)
Tsankova等人(Ref:2)提出了抗抑郁劑這種見效慢、藥效延遲的分子解釋。在報(bào)告中，他們聲稱一種三環(huán)的抗抑郁劑丙咪嗪（imipramine）會(huì)負(fù)調(diào)節(jié)一種叫組蛋白脫酰酶-5（histone deactylase-5；HDAC-5），進(jìn)而影響著染色質(zhì)的構(gòu)型。這種構(gòu)型的改變，又直接影響著腦來源的親神經(jīng)性因子（brain-derived neurotrophic factor；Bdnf）基因的表達(dá)活性。而這個(gè)Bdnf基因活性的改變?cè)谥熬陀袌?bào)道說是可以由抗抑郁劑引起的。
而且，深入的研究暗示，起初快速增加的突觸去甲腎上腺素（norepinephrine；NE）和5-羥色氨基（serotonin；5-HT)并不是直接起治療作用的，真正起作用的是它們的增加引起了后續(xù)發(fā)生的中性適應(yīng)（neutral adaptation），從而使得癥狀減輕并在停藥后持續(xù)一段時(shí)間。
關(guān)于服用抗抑郁劑到起藥效這段時(shí)間發(fā)生的事件，在此之前有三個(gè)理論嘗試著進(jìn)行解釋：第一種假設(shè)認(rèn)為是突觸的NE和5-HT的表達(dá)量升高可能會(huì)改變基因表達(dá)或者蛋白質(zhì)的翻譯，從而改變了一些尚未可知的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，進(jìn)而改變突觸以及信號(hào)線路(Ref:3,4)；第二種解釋比起第一種來說似乎缺乏些經(jīng)驗(yàn)上的證據(jù)，認(rèn)為突觸的NE和5-HT的表達(dá)量升高改善了腦的神經(jīng)調(diào)節(jié)環(huán)境，從而使得一些積極的情緒更容易被編碼并在記憶中保存下來；第三種理論認(rèn)為海馬的神經(jīng)發(fā)生（hippocampal neurogenesis）可能在抗抑郁劑起效的過程中起作用(Ref:5)。
Tsankova等人提出的新的解釋似乎更能解釋藥物的時(shí)效性，但是顯然并沒有徹底地解釋清楚抗抑郁劑的作用機(jī)制，而對(duì)于HDAC5來說，還需要研究者們更多的實(shí)驗(yàn)才能真正將它作為一個(gè)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。
參考文獻(xiàn)：
1. Kessler,R.C. et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 289, 3095-3105 (2003).
2. Tsankova,N.M. et al. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat. Neurosci. (2006).
3. Hyman,S.E. & Nestler,E.J. Initiation and adaptation: a paradigm for understanding psychotropic drug action. Am. J. Psychiatry 153, 151-162 (1996).
4. Nestler,E.J. et al. Neurobiology of depression. Neuron 34, 13-25 (2002).
5. Santarelli,L. et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 301, 805-809 (2003).