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相關(guān)驗證及日常管理
前言
濕熱滅菌是滅菌方法中比較常見和通用的一種滅菌方法，其中常用的濕熱滅菌設(shè)備就是脈動真空滅菌器。
脈動真空滅菌器其滅菌原理是通過真空泵借助水的流動抽出滅菌柜室內(nèi)冷空氣，使其處于負(fù)壓狀態(tài)，然后輸入飽和純蒸氣，如此反復(fù)，在高溫和高壓力的作用下使微生物蛋白質(zhì)變性凝固而滅活達(dá)到滅菌要求。滅菌后，抽真空使滅菌物品迅速干燥。具有方便、省時、省力、總滅菌時間短、滅菌徹底可靠、物品干燥等特點。
濕熱滅菌柜相關(guān)法規(guī)
1、 無菌藥品附錄第六十三條
任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。
2、 無菌藥品附錄第六十四條
應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗證（每年至少一次） 。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。
3、 無菌藥品附錄第六十五條
應(yīng)當(dāng)通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。
4、 無菌藥品附錄第六十七條
應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認(rèn)其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
《中國藥典（20 版）》第四部 1421：滅菌法
滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件。滅菌工藝經(jīng)驗證后，方可交付正式使用。驗證內(nèi)容包括：
(1)撰寫驗證方案及制定評估標(biāo)準(zhǔn)。
(2)確認(rèn)設(shè)備的設(shè)計與選型。
(3)確認(rèn)滅菌設(shè) 備資料齊全、安裝正確，并能正常運行。
(4)確認(rèn)滅菌設(shè)備、 關(guān)鍵控制和記錄系統(tǒng)能在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)正常運行。
(5)采 用被滅菌物品或模擬物品按預(yù)定滅菌程序進(jìn)行重復(fù)試驗，確 認(rèn)各關(guān)鍵工藝參數(shù)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，確定經(jīng)滅菌物品的無菌保證水平符合規(guī)定。
(6)匯總并完善各種文件和記錄，撰寫驗證報告。滅菌工藝的日常監(jiān)控:
同時應(yīng)持續(xù)評估滅菌工藝的有效性及被滅菌物品的安全性和穩(wěn)定性，并建立相應(yīng)的變更和偏差控制程序，確保滅菌工藝持續(xù)處于受控狀態(tài)。滅菌工藝應(yīng)定期進(jìn)行再驗證。當(dāng)滅菌設(shè)備或程序發(fā)生變更(包括滅菌物品裝載方式和數(shù)量的改變）時，應(yīng)進(jìn)行重新驗證。
濕熱滅菌（過度滅菌法）
對耐熱性良好的物品，一般使用過度殺滅法（the overkill method）。使用過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無菌保證，而不管裝載物的實際負(fù)載生物的數(shù)量多少和耐熱性如何。
濕熱滅菌（殘存概率法）
不耐熱產(chǎn)品/物品的滅菌使用過度殺滅法可能導(dǎo)致產(chǎn)品不可接受的降解。因此滅菌程序的確認(rèn)就需研究產(chǎn)品的微生物數(shù)量和耐熱性。一旦確定了微生物初始數(shù)量和耐熱性，就可以設(shè)計出一個能達(dá)到P N S U為10-6的滅菌程序。
濕熱滅菌柜驗證
濕熱滅菌驗證的目的：就是通過一系列驗證試驗提供足夠的數(shù)據(jù)和文件依據(jù)，從而找到有效合理的滅菌參數(shù)， 并把已經(jīng)驗證過的滅菌設(shè)備和滅菌工藝參數(shù)應(yīng)用到藥品生產(chǎn)的除菌過程中去，以證明用于藥品生產(chǎn)過程中 的每一臺蒸汽滅菌設(shè)備都能起到滅菌的效果，并且對不同滅菌物品的滅菌過程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn)性。
3Q（安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)）
安裝確認(rèn)(IQ)是對供應(yīng)商所供技術(shù)資料的核查， 對設(shè)備、備品備件的檢查驗收以及設(shè)備的安裝檢查，以確證其是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。
運行確認(rèn)(OQ)試驗系指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)的運行試驗，俗稱試車。運行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動。
性能確認(rèn)（PQ）
一、真空泄漏檢測
啟動檢漏程序，設(shè)備開始抽真空，當(dāng)內(nèi)室壓力達(dá)到限定值，平衡5分鐘，開始保壓計時，到設(shè)置的時間后（900s），如果保壓正常，打印機(jī)會自動打印“保壓結(jié)果正�！保绻新猬F(xiàn)象，泄漏限度超過設(shè)定值，則程序會中斷，出現(xiàn)報警，并打印“保壓結(jié)果失敗”。
二、BD測試
通過BD測試包確認(rèn)滅菌腔體內(nèi)去除冷空氣能力。
注意事項：1、 確認(rèn)BD包在有效期內(nèi)并且性狀良好未受潮變形。2、開啟程序前可先排除管道內(nèi)的冷凝水，以防止?jié)癜?/font>
三、空載熱分布和負(fù)載熱穿透
（1）有線溫度驗證系統(tǒng)
（2）空載熱分布要求：
滅菌時段內(nèi)，平均溫度應(yīng)≥121.0℃；最熱點和最冷點溫度之差≤2.0℃。
（3）負(fù)載熱穿透
要求：F0值＞12
布置溫度探頭和指示劑時盡可能在較為難滅菌的物品內(nèi)部布點，如：硅膠軟管內(nèi)部，過濾器內(nèi)部，工具盒內(nèi)部等）。一般來說，生物指示劑應(yīng)該貼近溫度探頭放置，以便來評估生物熱致死率與基于熱輸入而預(yù)測得出的熱致死率之間的關(guān)系。當(dāng)確定了難滅菌的物品后，就必須特別注意這些難滅菌物品（過濾器、填充材料、泵等）的滅菌情況。此外，還必須特別注意緊緊包裹的地方、厚厚打 包的物品、考慮安全而系得很緊的材料、非常長的管子等等。
生物指示劑以及溫度探頭的位置應(yīng)該被記錄在驗證記錄中。根據(jù)驗證中的裝載形式，用來指導(dǎo)并應(yīng)該記錄后續(xù)生產(chǎn)的所有批次的裝載情況。
濕熱滅菌柜驗證-后期輸出
1、驗證結(jié)果均符合要求后，會整理驗證數(shù)據(jù)出具報告并審核批準(zhǔn)，確定最終的滅菌相關(guān)參數(shù)，裝載物品及數(shù)量；
2、將滅菌參數(shù)，裝載物品及數(shù)量輸出給車間，并配以裝載模式圖以供參考；
3、滅菌柜使用情況進(jìn)行一定的跟蹤，設(shè)備有無異常，滅菌裝載是否合理和方便使用。
濕熱滅菌柜日�？刂�
1、每批裝載滅菌物品都會被記錄，并有相應(yīng)的溫度記錄及溫度曲線；
2、每批滅菌物品放入滅菌指示帶，用以區(qū)分已滅菌物品和未滅菌物品，以防混淆；
3、每天滅菌前都會進(jìn)行保壓測試，確保滅菌柜密封性；
4、設(shè)備有三級密碼，防止操作員隨意更改相關(guān)參數(shù)；
5、設(shè)備異常或維修會進(jìn)行記錄，溫度控制探頭的維修或更換會對探頭進(jìn)行溫度確認(rèn)；
6、新增滅菌物品會進(jìn)行該物品裝載驗證，驗證合格后方能正常滅菌；
7、滅菌柜每年進(jìn)行周期性確認(rèn)。
參考文獻(xiàn)
1.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂版
2.《中國藥典》（2020版）
3.PDA Technical Report NO.1 2007
4.《藥品GMP指南.無菌藥品》2010版
5.BS EN 285:2015
