設(shè)備的清潔內(nèi)容包括：清潔工具的選擇、清潔方式的選擇、清潔劑的選擇、清潔周期的選擇、清潔規(guī)程的制定、清潔人員的培訓(xùn)、清潔效果檢驗方法、清潔標(biāo)準(zhǔn)的判定等。

 

        GMP法規(guī)第一百四十三條規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素[1]。采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔，并證明該清潔方式的正確性和可靠性，必要時應(yīng)當(dāng)對與藥品直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測。

 

 

1、產(chǎn)品包裝生產(chǎn)流程

 

        產(chǎn)品包裝生產(chǎn)流程主要實現(xiàn)制品的透視檢查、貼標(biāo)簽和印字、裝小盒、稱重、三期打印、三期信息檢測、裹包或裝中盒、成品裝箱等，以滿足產(chǎn)品全自動包裝的需求，生產(chǎn)出質(zhì)量上絕對安全、外觀上顧客滿意的產(chǎn)品。

 

 

2、清潔內(nèi)容

 

2.1清潔工具的選擇

 

        由于設(shè)備結(jié)構(gòu)、幾何形狀等特點，針對不易拆卸和清潔人員無法處理的清潔部位時，選取吸塵器、毛刷、鑷子等工具，結(jié)合脫脂棉與合適的清潔劑來清潔，達到清潔的目的；

 

        對于人工能夠接觸到的部位，選擇無塵清潔布、脫脂棉、撮子等工具來清潔。

 

2.2清潔方式的選擇

 

        生產(chǎn)設(shè)備的清潔方式可以歸納為以下三種：手工清潔、輔助工具清潔、拆卸清潔，清潔方式的選擇都要以清潔效果驗證作為依據(jù)，從而選擇最佳的清潔方式。

 

        手工清潔方式是操作人員使用清潔工具，清潔適合容易發(fā)現(xiàn)和較難處理掉的污漬、粘膠、銹斑等。

 

        輔助工具清潔是操作人員使用輔助工具清除掉設(shè)備內(nèi)部殘留的碎屑、粉塵等，輔助工具如：吸塵器、毛刷、鑷子、壓縮空氣、砂紙、撮子等。

 

        拆卸清潔一般針對無法使用手工清潔、輔助工具清潔設(shè)備，且最難、最耗時的清潔方式，需要將妨礙最難清潔部位部位的零件拆除，再通過手工、輔助工具清潔的清潔方式清潔，拆卸清潔由專門的維修人員來清潔。

 

        由于不同的包裝工序使用不同的生產(chǎn)設(shè)備，各包裝設(shè)備結(jié)構(gòu)也各不相同，存在許多難清潔的部位，人工清理方式具有一定的難度，所以，針對不同的清潔環(huán)境，選擇合適的清潔方式是清潔完成的基礎(chǔ)，在清潔過程中，也較易發(fā)現(xiàn)一些設(shè)備不可預(yù)見性的損傷，要及時發(fā)現(xiàn)及時處理，主動維修，降低成本損耗；

 

        對于經(jīng)常產(chǎn)生碎屑、粉塵等設(shè)備部位，通過對設(shè)備加裝防護部件，將集污的可能性降低到最低程度，并降低清潔頻次。

 

        針對不同材料的設(shè)備部件，應(yīng)嚴格按照設(shè)備材質(zhì)清潔說明書的清潔方法去清潔。一方面保障產(chǎn)品質(zhì)量無風(fēng)險、不影響設(shè)備運行的穩(wěn)定性，另一方面延長設(shè)備使用壽命。

 

        設(shè)備的清潔方式應(yīng)當(dāng)采納設(shè)備供應(yīng)商提供的清潔手冊或?qū)υO(shè)備清潔的專業(yè)性建議，并根據(jù)實際應(yīng)用中對耗材成本、效果對比等結(jié)果擇優(yōu)選取，再由生產(chǎn)管理人員整理成設(shè)備清潔SOP，作為清潔人員對設(shè)備清潔的指導(dǎo)性文件。

 

2.3清潔劑的選擇

 

        清潔難易度主要取決于臟污中活性成分理化性質(zhì)，例如吸附度、溶解度等，并綜合活性成分的藥理作用，確定目標(biāo)清潔物質(zhì)[2]。清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除，對環(huán)境盡量無害，或可被無害化處理。清潔時應(yīng)盡量選擇組成簡單、成分確切的清潔劑[3]。根據(jù)臟污類型選定清潔劑，還應(yīng)考慮清潔劑的濃度、溫度、作用時間、物理特性等，這些因素都會影響清潔效果，不能孤立起來單獨考慮，針對設(shè)備各個部位不同的材質(zhì)，選擇合適的清潔劑。清潔劑或消毒劑應(yīng)有專人管理、專庫存放，存放地點應(yīng)選擇遠離生產(chǎn)區(qū)域。

 

        常用的清潔劑有酒精、汽油、WD-40除銹劑、530清潔劑、潤滑油等，針對清潔部位的不同，選擇使用對清潔部位無腐蝕性的清潔劑，既不影響設(shè)備的正常使用，也不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

        設(shè)備防護罩一般采用有機玻璃和亞克力材料，有機玻璃的清潔采用的清潔方法是：水中兌30%的醫(yī)用酒精（75%），不能使用工業(yè)酒精，因為酒精是有機玻璃的殺手，高濃度的酒精會與有機玻璃表面產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致有機玻璃的腐蝕性損傷。亞克力材料的防護罩可使用少量軟性洗潔劑或水，用軟質(zhì)布料擦洗。PU傳送帶的清潔使用抹布蘸取少量酒精擦拭。設(shè)備顯示屏幕以及攝像頭使用530清潔劑與無塵清潔布。

 

        設(shè)備框架、防護欄、滾輪一般會采用SUS304不銹鋼材料，但由于環(huán)境中不穩(wěn)定因素的影響也會出現(xiàn)輕微的生銹現(xiàn)象，影響設(shè)備外表的整潔度，而SUS304不銹鋼材料的清潔使用少量WD-40，然后使用干抹布擦拭。精密設(shè)備的清潔應(yīng)有專業(yè)的清潔人員清潔，并按清潔周期進行清潔校正；對于一些直接與產(chǎn)品接觸的部位，也需要進行一些消毒滅菌工作，以免產(chǎn)品在使用過程中造成二次污染。

 

2.4清潔周期的制定

 

        成立專門的小組，以每天生產(chǎn)最大產(chǎn)量，針對設(shè)備各部位在生產(chǎn)過程中造成的污染影響、設(shè)備使用頻率、污染積累量等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行風(fēng)險評估，收集歷史數(shù)據(jù)和其他清潔知識，依據(jù)評估結(jié)果，針對不同的設(shè)備，制定相應(yīng)的清潔周期，例如：30分鐘、1天、1周、1月等規(guī)定時間周期（具體清潔周期以風(fēng)險評估結(jié)果制定），從而保障設(shè)備穩(wěn)定運行，降低設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

 

        設(shè)備使用前檢查是否在清潔有效期內(nèi)，不在有效期內(nèi)時進行徹底清潔；生產(chǎn)結(jié)束時進行清潔，包括：更換班次、整批次生產(chǎn)結(jié)束；更換生產(chǎn)品種時進行清潔；設(shè)備維修后對維修部位以及受污染的部位清潔。

 

2.5清潔規(guī)程的制定

 

        GMP法規(guī)第七十二條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。根據(jù)清潔驗證的結(jié)果，擬定相應(yīng)的設(shè)備清潔SOP和清潔效果檢查機制，文件要求執(zhí)行符合GMP法規(guī)的要求，設(shè)備清潔SOP和清潔效果檢查機制經(jīng)過修訂、審核、批準(zhǔn)、培訓(xùn)、實施，使清潔作業(yè)流程化，日常生產(chǎn)中要嚴格按照制定的清潔規(guī)程執(zhí)行，清潔規(guī)程的相應(yīng)內(nèi)容包括：

 

（1）清潔前的安全準(zhǔn)備

 

        設(shè)備清潔前先對設(shè)備進行斷電斷氣，使設(shè)備部件處于安全狀態(tài)，保障清潔人員的安全，各設(shè)備清潔人員固定，并且是經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員。對于涉及機械零件拆卸以及緊固等工作，由專業(yè)的維修人員來做。

 

（2）清潔程序

 

        清潔過程以清潔SOP嚴格執(zhí)行，并由檢查人員監(jiān)督，每臺設(shè)備擬定有專門的清潔記錄，根據(jù)設(shè)備清潔部位按實、按時填寫記錄，并由清潔人員簽字，并由檢查人員檢查合格后確認簽字，在設(shè)備上懸掛已清潔標(biāo)識（包括清潔日期和有效期），清潔確認中應(yīng)該有足夠的數(shù)據(jù)和記錄來說明設(shè)備已清潔待用。

 

設(shè)備清潔SOP應(yīng)該包括以下內(nèi)容：

 

①清潔前的安全準(zhǔn)備；

 

②規(guī)定針對不同設(shè)備不同部位的清潔使用的清潔方式；

 

③規(guī)定何種設(shè)備特定部位使用規(guī)定的清潔劑；

 

④清潔工具和清潔劑的領(lǐng)用與存放；

 

⑤清潔效果內(nèi)檢方法以及清潔標(biāo)準(zhǔn)的判定。

 

2.6清潔人員的培訓(xùn)

 

        對于企業(yè)而言，清潔人員的工作態(tài)度、操作技能以及對設(shè)備的熟悉程度等對設(shè)備最終清潔效果是十分重要的，因此，企業(yè)必須高度重視對清潔人員的培訓(xùn)。

 

        清潔效果因受各種因素（如操作者、操作條件的差異等）的影響，不能保證所有設(shè)備表面都能達到要求的清潔水平，所以對清潔人員的培訓(xùn)在很大程度上影響清潔效果。由部門領(lǐng)導(dǎo)和設(shè)備工程師共同商議后擬定培訓(xùn)文件，清潔人員學(xué)習(xí)并實踐，以月為周期對清潔人員進行培訓(xùn)，培訓(xùn)完畢后根據(jù)培訓(xùn)內(nèi)容以試卷形式對清潔人員進行考核，對考核不通過人員進行二次培訓(xùn)，并詳細記錄在培訓(xùn)記錄文件中。

 

2.7清潔效果檢驗方法

 

       依據(jù)清潔部位對設(shè)備運行、產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行風(fēng)險評估，確定檢查部位、清潔程度制定檢查機制。

 

（1）與產(chǎn)品直接接觸部位的清潔

 

        對一些與產(chǎn)品直接接觸部位的清潔，由質(zhì)量檢定部門對接觸部位的清潔程度的進行檢驗，由質(zhì)量保障部門監(jiān)督其檢驗的執(zhí)行。檢驗方法一般是使用棉簽蘸取直接接觸部位后，由QC通過溶液反應(yīng)檢測等方法，證明該部位是否有對產(chǎn)品有影響的成分。

 

（2）與產(chǎn)品間接接觸部位的清潔

 

對一些與產(chǎn)品間接接觸部位的清潔，檢驗方法一般有：

 

①目測檢查清潔后干燥的設(shè)備表面有無殘留物或顏色差異。根據(jù)對GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)備表面拋光良好，殘留物與設(shè)備表面有較大反差，一般目測可見的殘留量為4-20ug/cm2[5]。

 

②對于目測無法判定的，使用皮膚接觸表面感知清潔效果或擦拭取樣的方法。

 

2.8清潔標(biāo)準(zhǔn)的判定

 

        在設(shè)備清潔中，與產(chǎn)品直接接觸的部位無有害細菌，設(shè)備機械部件部位無油污、灰塵、玻璃纖維、碎屑、污垢；

 

設(shè)備周邊無雜物，輸送帶及滾輪處無凝膠、沾污；

 

設(shè)備防護罩與有機玻璃表面無灰塵、污痕，不影響人的視覺。

 

設(shè)備顯示屏表面清晰，不影響操作人員操作識別。

 

攝像頭部位無顆粒、灰塵，不影響視覺校驗。

 

清潔完成后仍需要進行持續(xù)的檢測，確保清潔效果的持續(xù)有效[4]。

 

 

3、結(jié)語

 

        由此可見，對產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備進行清潔是杜絕產(chǎn)品污染和交叉污染的必要手段。一個優(yōu)化的、合格的設(shè)備清潔是企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的重要保障，而且，也是企業(yè)節(jié)約能源、降低成本的有效方法。

 

        通過有效的清潔方法可以消除設(shè)備所粘附的殘留物，從而可以有效降低產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中所受到污染的可能性，而且這也是各國GMP法規(guī)的基本要求之一，故此企業(yè)設(shè)備清潔流程的制定十分重要。

 

 

參考文獻

 

 

[1]趙琳,姜樂,朱莉.關(guān)于生物制藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證的探討[J].科學(xué)與財富.

 

[2]胡婧揚.藥品生產(chǎn)工藝驗證的應(yīng)用[J].黑龍江科學(xué),2016,7(16):54-55.

 

[3]李鈞.藥品的清潔生產(chǎn)與綠色認證[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社.2004:26-33,67-76,377-460.

 

[4]劉華本,陳曉平,范愿軍.制藥設(shè)備清潔驗證的關(guān)鍵步驟,醫(yī)藥導(dǎo)報,2009,28(5):13-15.

 

[5]熊浪,梁毅.原料藥生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的范圍和程度評估[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2019,4(94):522-527.