建立生產(chǎn)工藝驗(yàn)證管理制度，使工藝驗(yàn)證規(guī)范進(jìn)行。

 

2. 適用范圍

 

　　適用于本公司（研發(fā)僅參考）產(chǎn)品從工藝開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認(rèn)直至商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中所有生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。

 

3. 責(zé)任者

 

　　設(shè)備工程部、生產(chǎn)運(yùn)行部、質(zhì)量管理部、質(zhì)量控部負(fù)責(zé)遵照?qǐng)?zhí)行。

 

4. 程序

 

　　4.1 驗(yàn)證小組職責(zé)：

 

　　4.4.1 質(zhì)量管理部

 

　　4.4.1.1質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào)，制定驗(yàn)證計(jì)劃，協(xié)助起草并審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。參與并監(jiān)督驗(yàn)證的實(shí)施，負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中取樣。對(duì)驗(yàn)證過(guò)程的偏差變更進(jìn)行處理；對(duì)驗(yàn)證文件進(jìn)行歸檔管理。

 

　　4.4.1.2 質(zhì)量控制部協(xié)助起草并審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告，負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證過(guò)程中的所需物料及樣品檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告。

 

　　4.4.2工程部

 

　　負(fù)責(zé)確保工藝驗(yàn)證所需的公用設(shè)施、設(shè)備等正常運(yùn)行。

 

　　4.4.3 生產(chǎn)運(yùn)行部及車間

 

　　負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案及報(bào)告的編制、方案實(shí)施前的培訓(xùn)、驗(yàn)證的實(shí)施。對(duì)驗(yàn)證過(guò)程的偏差變更進(jìn)行處理。

 

　　4.2 驗(yàn)證內(nèi)容

 

　　4.2.1定義：

 

　　4.2.1.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性：

 

　　產(chǎn)品或中間產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅�、范圍或分布�?nèi)，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

　　4.2.1.2關(guān)鍵控制參數(shù)：

 

　　此參數(shù)的變化會(huì)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

　　4.2.1.3工藝驗(yàn)證：

 

　　應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

 

　　4.2.1.4工藝參數(shù)：

 

　　指生產(chǎn)過(guò)程中可以直接控制的輸入變量或條件。通常，這些參數(shù)是物理的或者化學(xué)參數(shù)（如溫度、加工時(shí)間、真空度、物料濃度或緩沖液的pH等）。

 

　　4.2.1.5關(guān)鍵工藝參數(shù)：

 

　　指一個(gè)輸入的工藝參數(shù)，應(yīng)控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成分的質(zhì)量屬性符合其要求。

 

　　4.2.1.6性能參數(shù)：

 

　　應(yīng)謹(jǐn)慎的控制在狹窄范圍內(nèi)，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)不會(huì)影響關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性，如果超過(guò)規(guī)定范圍，其可能會(huì)影響工藝（如收率，持續(xù)時(shí)間），但不會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量。

 

　　4.2.2工藝驗(yàn)證的目的

 

　　4.2.2.1有效控制關(guān)鍵操作，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

 

　　4.2.2.2驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品。4.2.2.3應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

 

　　4.2.2.4工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來(lái)判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查。

 

　　4.2.3工藝驗(yàn)證的生命周期

 

　　4.2.4工藝驗(yàn)證分為以下三個(gè)階段：

 

　　4.2.4.1 第一階段--Process design

 

　　工藝設(shè)計(jì)在該階段，基于從開(kāi)發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合理的配方和工藝，然后進(jìn)行樣品試制。最后通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)工藝配方的可靠性和重現(xiàn)性。

 

　　主要內(nèi)容：

 

　　A） 識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)  關(guān)鍵參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來(lái)確定，并定義確保重現(xiàn)性操作必要的范圍，包括：

 

　　確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、確定使用的關(guān)鍵原料；

 

　　確定可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的工藝變量；

 

　　工藝變量之間的相互關(guān)系：

 

　　決定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各種關(guān)鍵控制參數(shù)的范圍等。

 

　　需要綜合各方面的因素，設(shè)定驗(yàn)證方案，明確關(guān)鍵的工藝步驟、可接受標(biāo)準(zhǔn)及工藝運(yùn)行次數(shù)。

 

　　B） 經(jīng)過(guò)確認(rèn)的可接受范圍

 

　　是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。一旦超出，將導(dǎo)致對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。“最差條件”的概念，即標(biāo)準(zhǔn)操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論條件比較，改條件導(dǎo)致產(chǎn)品失敗的可能性最大。

 

　　在確定可接受的范圍時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證至少三批，關(guān)鍵的控制參數(shù)調(diào)節(jié)到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內(nèi)，一般包括時(shí)間、溫度、壓力、混合速度、變化比率、梯度洗脫程序等。

 

　　C） 工藝的耐受性

 

　　是指在物料和工藝發(fā)生適度的、預(yù)期的、固有的變化時(shí)生產(chǎn)出同一結(jié)果的能力，應(yīng)根據(jù)具體的工藝過(guò)程來(lái)確定需要考察的因素。

 

　　D） 中試批工藝驗(yàn)證

 

　　確認(rèn)可接受的工藝限度，主要內(nèi)容有：

 

　　1）完成設(shè)備的IQ、OQ。

 

　　2）明確使用物料的來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　3）對(duì)人員的培訓(xùn)。

 

　　4）對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。

 

　　5）確定檢驗(yàn)用的方法。

 

　　中試工藝驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成配方篩選和確認(rèn)工藝路線后進(jìn)行3~5個(gè)試制批次供質(zhì)量檢測(cè)，連續(xù)成功批次不得少于三批。應(yīng)有不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果作為中試批工藝驗(yàn)證的技術(shù)支持。

 

　　4.2.4.2第二階段--Process Qualification

 

　　工藝確認(rèn)/驗(yàn)證在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)并注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝在投入某一生產(chǎn)線生產(chǎn)前進(jìn)行工藝驗(yàn)證，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)，基于驗(yàn)證的結(jié)果確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，可以采用前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證。在本階段的驗(yàn)證必須符合GMP的程序，且在商業(yè)化銷售前必須成功完成。

 

　　工藝驗(yàn)證包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。

 

　　A） 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：

 

　　主要指具體的單元操作工藝。

 

　　B） 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證：

 

　　主要是指在空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法等驗(yàn)證完成和工藝確認(rèn)都完成的基礎(chǔ)上，對(duì)工藝整體、參數(shù)確認(rèn)的過(guò)程，至少連續(xù)三批。通常在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證之前就完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。

 

　　C） 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證實(shí)施前提：

 

　　1） 制定工藝規(guī)程草案。（包括工藝步驟及工藝參數(shù)的確定，對(duì)工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性）

 

　　2） 經(jīng)批準(zhǔn)的批生產(chǎn)記錄，該記錄應(yīng)附有專門、詳細(xì)的生產(chǎn)指導(dǎo)和細(xì)則。

 

　　3） 標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認(rèn)。

 

　　4） 廠房、公用系統(tǒng)的確認(rèn)。

 

　　5） 設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)。

 

　　6） 可能影響工藝驗(yàn)證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過(guò)濾、滅菌）都須事先經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證。

 

　　7） 計(jì)量器具校驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)（確保校驗(yàn)結(jié)果合格）。

 

　　8） 確認(rèn)所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　9） 確定取樣計(jì)劃（包括：取樣時(shí)間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。

 

　　10） 確認(rèn)檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

 

　　11） 原輔料、包裝材料從合格供應(yīng)商處購(gòu)入，并經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)合格。

 

　　12） 確認(rèn)參加的人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，且考核合格。

 

　　D） 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證主要內(nèi)容，但不僅限于：

 

　　1） 起始物料一般，起始物料如果具備下列特點(diǎn)則被認(rèn)為是關(guān)鍵起始物料：

 

　　起始物料的波動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；

 

　　起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性；

 

　　應(yīng)對(duì)產(chǎn)品配方中的所有起始物料進(jìn)行評(píng)估，以決定其關(guān)鍵性。

 

　　應(yīng)盡可能在工藝驗(yàn)證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。

 

　　2） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的確定決定一個(gè)屬性是否為產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量主要有4個(gè)因素（不僅限于）：

 

　　某一屬性直接影響產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性，該屬性應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

　　法律法規(guī)明確規(guī)定檢測(cè)的質(zhì)量屬性。

 

　　即使某一屬性與消費(fèi)者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，其屬性影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

　　某一質(zhì)量屬性測(cè)量的不確定性。

 

　　根據(jù)其4個(gè)因素評(píng)估出重要的質(zhì)量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定其產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

　　3） 關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的確定

 

　　在對(duì)“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別之前，有必要先對(duì)工藝過(guò)程分步，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確關(guān)鍵工藝步驟。

 

　　關(guān)鍵工藝步驟包括：

 

　　任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；

 

　　所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；

 

　　所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；

 

　　延長(zhǎng)儲(chǔ)存期的步驟。

 

　　決定一個(gè)參數(shù)是否為關(guān)鍵參數(shù)主要有3個(gè)因素（不僅限于）：

 

　　工藝參數(shù)本身范圍是否夠?qū)挕?/div>