艾滋病(ＡＩＤＳ)自從1981年首次被發(fā)現(xiàn)以來,至今醫(yī)學界仍未成功研究出可以徹底治療ＡＩＤＳ的方法,亦未成功制造疫苗以預防人類免疫缺陷病毒(ＨＩＶ,也稱艾滋病毒)感染,但研制出許多抑制逆轉(zhuǎn)錄酶(ＲＴ),阻斷ＨＩＶ的復制,減慢病毒的生長速度的藥物和方法。抗艾滋病藥物主要有以下幾類：
1 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物
這類藥物可作為ＲＴ（ＨＩＶ在轉(zhuǎn)錄ＤＮＡ過程中起主導作用的酶）的底物或競爭性抑制藥阻止病毒的復制。這類藥物主要分為以下5類。
1.1 核苷類 為最早發(fā)現(xiàn)的ＨＩＶ ＲＴ抑制藥。疊氮胸苷(ＡＺＴ)是1987年在臨床上最先使用的抗ＨＩＶ藥物,單一或二聯(lián)治療ＨＩＶ感染。由于這種治療通常在6個月內(nèi)即出現(xiàn)明顯的耐藥性,而且對機體的免疫重建不佳,因而很少取得療效。目前臨床應用的新藥有齊多夫定(ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)、拉米夫定(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)等雙脫氧核苷類。主要治療ＡＩＤＳ及其相關綜合征,減少機會性感染,但仍無法根治ＡＩＤＳ,且大多數(shù)有嚴重不良反應,需長期或終身用藥。
1.2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥 代表藥為地拉韋定(ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ),該藥與其他抗ＨＩＶ藥合用治療ＨＩＶ感染,包括新近感染而無癥狀的患者。另外,奈韋拉平(ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ)也為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥,對對核苷類敏感或耐藥的ＨＩＶ病毒均有活性。近期研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)婦分娩時和嬰兒降生后一次性給予奈韋拉平,即可獲得與ＡＺＴ一樣的阻斷效果,而費用卻低廉得多。
1.3 蛋白酶抑制藥 1995年蛋白酶抑制藥經(jīng)臨床試用后取得成功,其應用標志著ＡＩＤＳ患者生命和生活質(zhì)量出現(xiàn)了轉(zhuǎn)折。代表藥有沙喹那韋、利托那韋(ｒｉｔｏｎａｖｉｒ)和吲哚那韋等。該類藥物與核苷類聯(lián)用可有效地抑制ＨＩＶ復制,并減少不良反應。
1.4 侵入抑制藥 侵入抑制藥是一種新的實驗性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。本類藥物以干擾ＨＩＶ與宿主細胞的粘附融合而達到抗病毒的作用。目前處于研究階段的藥物有Ｔ 20和ＢＭＳ 806。
1.5 整合酶抑制藥 這類藥物的研究仍處于起始階段。核苷酸類是第一類與整合酶作用的藥物,其代表藥物是齊多夫定單核苷酸,另外還有二酮類、硫氮硫扎平類、咖啡�；苌镱悺ⅲ蹋幔恚澹欤欤幔颍椋睿� 20硫酸鹽類、苯乙烯喹啉類等部分處于研究階段的藥物。
2 免疫調(diào)節(jié)藥物如干擾素、白細胞介素2和丙種球蛋白等,都具有抗病毒、抗細菌感染和增強免疫調(diào)節(jié)的作用。其中白細胞介素2還可使患者淋巴細胞數(shù)增加,改善人體免疫功能。近年來,重組人生長激素在促進生長、營養(yǎng)支持、代謝調(diào)理方面的顯著效果使其在ＡＩＤＳ治療中倍受關注。此外已建立的免疫功能抑制的動物模型證明生長激素在免疫力增強和Ｔ細胞之間相互調(diào)節(jié)中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治療領域有著廣闊的研究應用價值。
3 抗機會性感染藥
臨床上抗ＡＩＤＳ輔助用藥的抗感染藥主要分為4類：
第1類用于卡氏肺孢子蟲肺炎,主要藥物為復方磺胺甲惡唑和戊雙咪,二者單用或復用均有一定療效。
第2類用于新型隱球菌感染,代表藥物為兩性霉素Ｂ和5 氟胞嘧啶,前者毒性和副作用大,需小劑量。
第3類用于細胞感染,根據(jù)細菌及藥敏試驗來選用不同抗生素,對非典型鳥型分支桿菌感染的治療與抗結核相同,但時間稍長。
第4類為抗病毒性感染藥,尚無特效藥,主要靠對癥治療,常用的有阿昔洛韋、法昔洛韋等。
4 抗ＡＩＤＳ“雞尾酒”療法1996年,由華裔美籍科學家何大一提出的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,是人類治療ＡＩＤＳ研究進程中一個里程碑。這一被人們通俗地稱為“雞尾酒”療法的ＡＩＤＳ聯(lián)合療法,顯現(xiàn)了強大的抗病毒作用。采用該療法,ＡＩＤＳ患者血液中的病毒載量迅速下降,ＣＤ4細胞迅速增加。此后,美國和歐洲發(fā)達國家開始以此療法作為ＡＩＤＳ常規(guī)治療方法,予以廣泛應用。近年來,其聯(lián)合用藥組方也進一步調(diào)整,使療效更加明顯,對病毒抑制的時間也大大延長。然而該療法不能從感染者體內(nèi)徹底清除ＨＩＶ,治愈ＡＩＤＳ。而且價格昂貴,用藥有不良反應,停藥后病毒載量會反彈。于是,科學家又在治療方法上進行新的探索,研制出ＡＩＤＳ治療新方法包括替代療法和間斷療法。替代療法即抗腫瘤藥羥基脲與核苷類的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥地丹諾辛合并運用替代“雞尾酒”療法。替代療法的效能雖不及“雞尾酒”療法,但仍可在4～6個月內(nèi)使患者血液中的高病毒含量逐漸降低到很低水平,ＣＤ4細胞較慢地持續(xù)回升。治療過程中,患者的臨床癥狀和預后均得到明顯改善。同時,由于此兩種藥物的作用原理不同,病毒不會產(chǎn)生耐藥。而且,其花費較常規(guī)抗ＨＩＶ治療大為減少。間斷療法即在“雞尾酒”療法治療過程中間斷停藥。因為長期的“雞尾酒”治療,雖可使病毒降低到檢測不到的水平,但由于機體接觸不到病毒抗原的刺激,免疫系統(tǒng)對病毒的免疫力也在隨之下降,停藥后則會出現(xiàn)病毒反彈。據(jù)稱,間斷療法可在用藥期將病毒控制在低水平,停藥期反彈的病毒可對免疫系統(tǒng)進行刺激,但又不致于造成嚴重的或長期的損傷。同時,醫(yī)療費用也可大大減少。
5 ＨＩＶ疫苗
ＨＩＶ疫苗包括滅活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重組亞單位疫苗、肽疫苗、病毒樣顆粒、ＤＮＡ疫苗。目前,滅活疫苗僅用于治療性實驗,活的感染性載體疫苗部分正進行Ⅰ期臨床實驗,重組亞單位疫苗如ｒｇｐ120、ｒｇｐ160等正進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臨床實驗,少數(shù)肽和脂多肽疫苗以及一些病毒顆粒假病毒體疫苗也處于臨床前實驗階段。目前,ＤＮＡ疫苗是廣受關注的熱點,部分已進入Ⅰ期臨床實驗階段。ＨＩＶ疫苗的研究進展為艾滋病的有效防治帶來了福音。
6 抗ＡＩＤＳ中藥
國內(nèi)很早就開始了采用中藥治療ＡＩＤＳ的研究并取得了一定的成果,如發(fā)現(xiàn)香菇多糖、丹參、黃芪和甘草甜素等有調(diào)整免疫功能的作用。在美國,科學家對常用的中藥也進行了各個方面的研究,發(fā)現(xiàn)有些中藥能直接殺死ＨＩＶ,有些中藥能間接地增強巨噬細胞吞噬能力,并能促進抗體的生成。①增強巨噬細胞吞噬能力的中藥有:人參、西洋參、太子參、黃芪、白術、靈芝、茯芩、當歸等。②促進抗體生成、提高淋巴細胞轉(zhuǎn)化作用的中藥有:肉桂、附子、仙靈脾、鎖陽、菟絲子等。③延長抗體活性的中藥有:麥冬、玄參、沙參、鱉甲、雞血藤、阿膠、女貞子等。④抗ＨＩＶ中藥有:豬苓、夏枯草、生甘草、七葉蓮、甲基黃、貓爪草、土大黃等。中藥毒副作用相對較小,價格便宜,有較好的臨床應用前景。
7 其他
最新研究報道巨噬細胞集落刺激因子(Ｍ ＣＳＦ)可用于ＡＩＤＳ晚期治療。這種藥物是一種將人血管細胞移植給倉鼠而增殖的糖蛋白,能激活小吞噬細胞,吞噬殺滅分支桿菌,達到針對ＡＩＤＳ晚期條件致病菌的治療的目的。另據(jù)報道能夠在2周內(nèi)殺滅患者血液中ＨＩＶ最高達99%的藥物Ｔ20在美研究成功。ＨＩＶ一旦侵入人體,主要攻擊免疫系統(tǒng)細胞�，F(xiàn)有的抗ＡＩＤＳ藥物通常是針對那些已經(jīng)侵入了細胞的ＨＩＶ,防止病毒自我復制。但是Ｔ 20的作用則是阻止病毒進入健康的細胞。該藥已經(jīng)進行了近1ａ的臨床試驗。ＡＩＤＳ發(fā)病率在逐年上升,而大部分ＡＩＤＳ患者在不發(fā)達國家,因此尋找高效低毒、價格低廉的藥物、療法以及疫苗迫在眉睫。
1 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物
這類藥物可作為ＲＴ（ＨＩＶ在轉(zhuǎn)錄ＤＮＡ過程中起主導作用的酶）的底物或競爭性抑制藥阻止病毒的復制。這類藥物主要分為以下5類。
1.1 核苷類 為最早發(fā)現(xiàn)的ＨＩＶ ＲＴ抑制藥。疊氮胸苷(ＡＺＴ)是1987年在臨床上最先使用的抗ＨＩＶ藥物,單一或二聯(lián)治療ＨＩＶ感染。由于這種治療通常在6個月內(nèi)即出現(xiàn)明顯的耐藥性,而且對機體的免疫重建不佳,因而很少取得療效。目前臨床應用的新藥有齊多夫定(ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)、拉米夫定(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)等雙脫氧核苷類。主要治療ＡＩＤＳ及其相關綜合征,減少機會性感染,但仍無法根治ＡＩＤＳ,且大多數(shù)有嚴重不良反應,需長期或終身用藥。
1.2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥 代表藥為地拉韋定(ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ),該藥與其他抗ＨＩＶ藥合用治療ＨＩＶ感染,包括新近感染而無癥狀的患者。另外,奈韋拉平(ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ)也為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥,對對核苷類敏感或耐藥的ＨＩＶ病毒均有活性。近期研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)婦分娩時和嬰兒降生后一次性給予奈韋拉平,即可獲得與ＡＺＴ一樣的阻斷效果,而費用卻低廉得多。
1.3 蛋白酶抑制藥 1995年蛋白酶抑制藥經(jīng)臨床試用后取得成功,其應用標志著ＡＩＤＳ患者生命和生活質(zhì)量出現(xiàn)了轉(zhuǎn)折。代表藥有沙喹那韋、利托那韋(ｒｉｔｏｎａｖｉｒ)和吲哚那韋等。該類藥物與核苷類聯(lián)用可有效地抑制ＨＩＶ復制,并減少不良反應。
1.4 侵入抑制藥 侵入抑制藥是一種新的實驗性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。本類藥物以干擾ＨＩＶ與宿主細胞的粘附融合而達到抗病毒的作用。目前處于研究階段的藥物有Ｔ 20和ＢＭＳ 806。
1.5 整合酶抑制藥 這類藥物的研究仍處于起始階段。核苷酸類是第一類與整合酶作用的藥物,其代表藥物是齊多夫定單核苷酸,另外還有二酮類、硫氮硫扎平類、咖啡�；苌镱悺ⅲ蹋幔恚澹欤欤幔颍椋睿� 20硫酸鹽類、苯乙烯喹啉類等部分處于研究階段的藥物。
2 免疫調(diào)節(jié)藥物如干擾素、白細胞介素2和丙種球蛋白等,都具有抗病毒、抗細菌感染和增強免疫調(diào)節(jié)的作用。其中白細胞介素2還可使患者淋巴細胞數(shù)增加,改善人體免疫功能。近年來,重組人生長激素在促進生長、營養(yǎng)支持、代謝調(diào)理方面的顯著效果使其在ＡＩＤＳ治療中倍受關注。此外已建立的免疫功能抑制的動物模型證明生長激素在免疫力增強和Ｔ細胞之間相互調(diào)節(jié)中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治療領域有著廣闊的研究應用價值。
3 抗機會性感染藥
臨床上抗ＡＩＤＳ輔助用藥的抗感染藥主要分為4類：
第1類用于卡氏肺孢子蟲肺炎,主要藥物為復方磺胺甲惡唑和戊雙咪,二者單用或復用均有一定療效。
第2類用于新型隱球菌感染,代表藥物為兩性霉素Ｂ和5 氟胞嘧啶,前者毒性和副作用大,需小劑量。
第3類用于細胞感染,根據(jù)細菌及藥敏試驗來選用不同抗生素,對非典型鳥型分支桿菌感染的治療與抗結核相同,但時間稍長。
第4類為抗病毒性感染藥,尚無特效藥,主要靠對癥治療,常用的有阿昔洛韋、法昔洛韋等。
4 抗ＡＩＤＳ“雞尾酒”療法1996年,由華裔美籍科學家何大一提出的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,是人類治療ＡＩＤＳ研究進程中一個里程碑。這一被人們通俗地稱為“雞尾酒”療法的ＡＩＤＳ聯(lián)合療法,顯現(xiàn)了強大的抗病毒作用。采用該療法,ＡＩＤＳ患者血液中的病毒載量迅速下降,ＣＤ4細胞迅速增加。此后,美國和歐洲發(fā)達國家開始以此療法作為ＡＩＤＳ常規(guī)治療方法,予以廣泛應用。近年來,其聯(lián)合用藥組方也進一步調(diào)整,使療效更加明顯,對病毒抑制的時間也大大延長。然而該療法不能從感染者體內(nèi)徹底清除ＨＩＶ,治愈ＡＩＤＳ。而且價格昂貴,用藥有不良反應,停藥后病毒載量會反彈。于是,科學家又在治療方法上進行新的探索,研制出ＡＩＤＳ治療新方法包括替代療法和間斷療法。替代療法即抗腫瘤藥羥基脲與核苷類的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥地丹諾辛合并運用替代“雞尾酒”療法。替代療法的效能雖不及“雞尾酒”療法,但仍可在4～6個月內(nèi)使患者血液中的高病毒含量逐漸降低到很低水平,ＣＤ4細胞較慢地持續(xù)回升。治療過程中,患者的臨床癥狀和預后均得到明顯改善。同時,由于此兩種藥物的作用原理不同,病毒不會產(chǎn)生耐藥。而且,其花費較常規(guī)抗ＨＩＶ治療大為減少。間斷療法即在“雞尾酒”療法治療過程中間斷停藥。因為長期的“雞尾酒”治療,雖可使病毒降低到檢測不到的水平,但由于機體接觸不到病毒抗原的刺激,免疫系統(tǒng)對病毒的免疫力也在隨之下降,停藥后則會出現(xiàn)病毒反彈。據(jù)稱,間斷療法可在用藥期將病毒控制在低水平,停藥期反彈的病毒可對免疫系統(tǒng)進行刺激,但又不致于造成嚴重的或長期的損傷。同時,醫(yī)療費用也可大大減少。
5 ＨＩＶ疫苗
ＨＩＶ疫苗包括滅活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重組亞單位疫苗、肽疫苗、病毒樣顆粒、ＤＮＡ疫苗。目前,滅活疫苗僅用于治療性實驗,活的感染性載體疫苗部分正進行Ⅰ期臨床實驗,重組亞單位疫苗如ｒｇｐ120、ｒｇｐ160等正進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臨床實驗,少數(shù)肽和脂多肽疫苗以及一些病毒顆粒假病毒體疫苗也處于臨床前實驗階段。目前,ＤＮＡ疫苗是廣受關注的熱點,部分已進入Ⅰ期臨床實驗階段。ＨＩＶ疫苗的研究進展為艾滋病的有效防治帶來了福音。
6 抗ＡＩＤＳ中藥
國內(nèi)很早就開始了采用中藥治療ＡＩＤＳ的研究并取得了一定的成果,如發(fā)現(xiàn)香菇多糖、丹參、黃芪和甘草甜素等有調(diào)整免疫功能的作用。在美國,科學家對常用的中藥也進行了各個方面的研究,發(fā)現(xiàn)有些中藥能直接殺死ＨＩＶ,有些中藥能間接地增強巨噬細胞吞噬能力,并能促進抗體的生成。①增強巨噬細胞吞噬能力的中藥有:人參、西洋參、太子參、黃芪、白術、靈芝、茯芩、當歸等。②促進抗體生成、提高淋巴細胞轉(zhuǎn)化作用的中藥有:肉桂、附子、仙靈脾、鎖陽、菟絲子等。③延長抗體活性的中藥有:麥冬、玄參、沙參、鱉甲、雞血藤、阿膠、女貞子等。④抗ＨＩＶ中藥有:豬苓、夏枯草、生甘草、七葉蓮、甲基黃、貓爪草、土大黃等。中藥毒副作用相對較小,價格便宜,有較好的臨床應用前景。
7 其他
最新研究報道巨噬細胞集落刺激因子(Ｍ ＣＳＦ)可用于ＡＩＤＳ晚期治療。這種藥物是一種將人血管細胞移植給倉鼠而增殖的糖蛋白,能激活小吞噬細胞,吞噬殺滅分支桿菌,達到針對ＡＩＤＳ晚期條件致病菌的治療的目的。另據(jù)報道能夠在2周內(nèi)殺滅患者血液中ＨＩＶ最高達99%的藥物Ｔ20在美研究成功。ＨＩＶ一旦侵入人體,主要攻擊免疫系統(tǒng)細胞�，F(xiàn)有的抗ＡＩＤＳ藥物通常是針對那些已經(jīng)侵入了細胞的ＨＩＶ,防止病毒自我復制。但是Ｔ 20的作用則是阻止病毒進入健康的細胞。該藥已經(jīng)進行了近1ａ的臨床試驗。ＡＩＤＳ發(fā)病率在逐年上升,而大部分ＡＩＤＳ患者在不發(fā)達國家,因此尋找高效低毒、價格低廉的藥物、療法以及疫苗迫在眉睫。