一、清潔工藝

    附錄是這么說(shuō)：為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。其實(shí)和工藝驗(yàn)證是針對(duì)生產(chǎn)工藝一樣，清潔驗(yàn)證針對(duì)的也是設(shè)備的清潔工藝。

    然后就有個(gè)問(wèn)題，我們的清潔工藝怎么做？針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，就有下面這張圖。

    1.1 清潔方式和清潔方法

    清潔，其實(shí)是對(duì)生產(chǎn)中使用的設(shè)備進(jìn)行清潔，而設(shè)備的情況決定了設(shè)備的清潔方式和清潔方法。

    1.1.1 設(shè)備清洗位置

    在GMP中有這么依據(jù)話：如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法。所以在拿到設(shè)備的時(shí)候，我們就應(yīng)該對(duì)設(shè)備稍微進(jìn)行一下分析，設(shè)備是否可能進(jìn)行拆卸，或者拆卸的難以程度。如果方便拆卸和安裝，就可以將可拆卸后，在清洗間進(jìn)行拆卸（異位）清洗；不易或不能拆卸的使用在位清洗；或者易于拆卸的部分拆卸使用異位清洗，不易拆卸或不能拆卸的部分進(jìn)行在位清洗的混合清洗。就想我們的一臺(tái)粉碎機(jī)，每次清洗，都要把里面的腔體內(nèi)的各種東西卸下來(lái)才行。同樣的，哪些不能進(jìn)行拆卸或者移動(dòng)的部分，就只能進(jìn)行在位清潔了。

    在確定確定設(shè)備是拆卸或者在位清洗以后，在結(jié)合人工清洗還是自動(dòng)清洗，我們可以知道我們的設(shè)備清洗的方式：自動(dòng)化（人工）在位（在線）清洗或人工（自動(dòng)化）拆卸清洗。

    1.1.2 設(shè)備清洗形式

    在生產(chǎn)線設(shè)計(jì)之初，公司已經(jīng)根據(jù)自己的情況，來(lái)對(duì)設(shè)備是由人工進(jìn)行清洗，還是使用在線的自動(dòng)清洗。當(dāng)設(shè)備清洗使用CIP的時(shí)候，采用自動(dòng)清洗；如果沒(méi)有CIP就只能使用人工清洗了；當(dāng)某些特殊的清洗CIP不能完全滿足時(shí)候，就需要使用人工進(jìn)行一些輔助，這個(gè)時(shí)候就是自動(dòng)和人工同時(shí)存在的混合清洗形式了。這些需要在設(shè)備設(shè)計(jì)的時(shí)候就要進(jìn)行考慮的。就像我們?cè)O(shè)備經(jīng)理談到了：我現(xiàn)在是人工清洗，但是我要為以后的自動(dòng)清潔留下可能，當(dāng)然了，至于這些可能如何達(dá)到，就是需要他進(jìn)行考慮的了。

    1.1.3 設(shè)備清洗方法

    當(dāng)知道了設(shè)備的在哪里清洗，使用人工還是自動(dòng)清洗以后，根據(jù)它們之間的組合，就會(huì)產(chǎn)生針對(duì)設(shè)備及部件的清洗方法：浸泡清洗、擦拭清潔、淋洗或者其它合適的清洗方法。

    1.1.4 清洗方式

    設(shè)備及部件的可拆卸和安裝的便利行，決定了設(shè)備是拆卸清洗、在位清洗或兩個(gè)同時(shí)存在；設(shè)備清洗的自動(dòng)化程度，決定了是使用自動(dòng)清洗、人工清洗或混合清洗；結(jié)合上面兩點(diǎn)，可以知道設(shè)備及部件采用浸泡清洗、擦拭清潔、淋洗或者其它合適的清洗方法；將這三個(gè)方面就會(huì)知道設(shè)備的清洗方式了。

    1.2 清潔劑

    在知道了設(shè)備的清洗方式以后，我們還需要知道：設(shè)備清洗要去除的哪些東西，使用什么樣的清洗劑進(jìn)行去除。而這些就是使用設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品所決定的了。

    需要去除的是物質(zhì)（活性成分、指標(biāo)性成分、……）的物理或化學(xué)的性質(zhì)決定了它們的溶解性、附著能力（決定被去除的難易程度）等性質(zhì)，這些就決定了，在設(shè)備清洗過(guò)程為去除殘留物使用的清潔劑，如水。

    1.3  清潔工藝

    確定了設(shè)備清潔方式、設(shè)備清潔方法及使用的清潔劑后，在結(jié)合清潔劑的性質(zhì)（PH值、溫度……）和清潔的參數(shù)（清潔劑流速、流量、壓力……），就形成了一個(gè)完整的設(shè)備清潔工藝。

    二、清潔驗(yàn)證

    清潔工藝確定以后，我們需要對(duì)清潔工藝進(jìn)行驗(yàn)證。在清潔驗(yàn)證中涉及到了：取樣方法、取樣部位（點(diǎn)）、殘留限度以及取樣回收率等內(nèi)容。

    2.1 清洗驗(yàn)證取樣方法和取樣部位（點(diǎn)）的確定

    其實(shí)取樣部位和取樣方法基本上是由設(shè)備來(lái)決定的

    2.1.1 清洗驗(yàn)證取樣部位（點(diǎn)）

    設(shè)備及部件的易拆卸程度和清洗的自動(dòng)化程度決定了設(shè)備清洗方式的同時(shí)亦決定了取樣部位。例如：各種難以清洗到的部位以及自動(dòng)清洗的排放口等位置。

    2.1.2 清洗驗(yàn)證取樣方法

    設(shè)備的結(jié)構(gòu)在決定了清洗方法（浸泡、淋洗、擦拭、……）的同時(shí)亦決定了取樣方法，如最終淋洗液取樣或擦拭取樣。

    2.1.3 設(shè)備與取樣部位和取樣方法的關(guān)系圖

    2.2 殘留限度

    殘留限度是由產(chǎn)品的殘留量和共用的生產(chǎn)設(shè)備共同決定的

    2.2.1 殘留量

    在殘留量確定過(guò)程中，驗(yàn)證與確認(rèn)附錄要求考慮兩個(gè)東西：產(chǎn)品的毒性和日允許接觸劑量。后一個(gè)大家都很清楚，不同的就是前者-產(chǎn)品毒性，現(xiàn)在普遍的說(shuō)法這個(gè)是指藥理實(shí)驗(yàn)的半數(shù)致死量。

    同樣，多產(chǎn)品共線的清潔驗(yàn)證，在代表性產(chǎn)品的選擇上，也需要將產(chǎn)品毒性考慮進(jìn)去了。在開(kāi)展的培訓(xùn)中，也給出了使用毒性來(lái)計(jì)算殘留量的公式，大家有興趣的話，可以去找找。同時(shí)藥理學(xué)也告訴我們，藥品的半數(shù)致死劑量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于日服用劑量的，所以一般情況下使用毒性數(shù)據(jù)得到的殘留量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于使用日允許接觸劑量數(shù)據(jù)得到的殘留量，當(dāng)然特殊情況除外。

    現(xiàn)在流行的殘留量計(jì)算方式就是：10ppm和上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品日最大服用劑量中的殘留量不能超過(guò)自身日最小服用劑量的千分之一�，F(xiàn)在的話，再加一個(gè)使用半數(shù)致死量計(jì)算的殘留量，比較一下選擇一個(gè)合適殘留限度。

    2.2.2 共用面積

    在附錄的清潔驗(yàn)證部分，有這么一句話：可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。其實(shí)這句話也就是說(shuō)產(chǎn)品在整條生產(chǎn)線上的殘留總和也就是10ppm或者千分之一，而不是以前在每臺(tái)設(shè)備上的殘留都是10ppm或者千分之一。這么一來(lái)，只要知道了整個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)線上共用的設(shè)備，就知道了與藥品直接接觸的設(shè)備總面積。

    2.2.3 殘留限度

    知道了產(chǎn)品允許的殘留量，也知道了與藥品直接接觸的設(shè)備總面積，除一下就能知道在單位面積上的殘留限度。

    所以在對(duì)產(chǎn)品的共線情況進(jìn)行分析以后，我們的清潔驗(yàn)證方案就可以進(jìn)行合并了，反正共用的設(shè)備殘留限度一樣，那么在驗(yàn)證方案的前半段就是進(jìn)行產(chǎn)品的選擇、殘留量、共用面積以及殘留量的計(jì)算，弄些表格，洋氣的說(shuō)法就是弄些矩陣來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。

    2.2.4 下面這張圖，是殘留限度確定的一個(gè)關(guān)系圖

    2.3 取樣回收率試驗(yàn)

    通過(guò)2.1知道了，清洗驗(yàn)證取樣方法和取樣部位（點(diǎn)），通過(guò)2.2知道了殘留物的殘留限度，按照清潔驗(yàn)證的流程，這個(gè)時(shí)候是QC按照方法去進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)了。既然是取樣，那就要保證取樣方法的有效性了，怎么保證：驗(yàn)證，通過(guò)取樣回收率試驗(yàn)來(lái)證明取樣方法的可行性

    2.3.1 怎么做回收率試驗(yàn)

    既然這里說(shuō)的是回收率試驗(yàn)，那肯定不是直接在生產(chǎn)設(shè)備上來(lái)進(jìn)行了， 這個(gè)時(shí)候就需要?dú)埩粑锏臉?biāo)準(zhǔn)溶液涂布在于設(shè)備相同材質(zhì)的板材或管道中，干燥，備用。

    使用規(guī)定的取樣工具和取樣溶劑，按照取樣要求的方法進(jìn)行擦拭或者淋洗取樣。樣品按照要求進(jìn)行處理以后，使用適合的檢測(cè)工具對(duì)進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算出回收率。

    2.3.2 取樣回收率大概的關(guān)系圖

    2.3.3 可能會(huì)出現(xiàn)的問(wèn)題

    使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，已經(jīng)是一個(gè)共識(shí)了，那在清潔驗(yàn)證里面就有了問(wèn)題。

    2.3.3.1 有殘留限度要求，進(jìn)行了取樣，就會(huì)有殘留物的檢測(cè)限度問(wèn)題，這是時(shí)候是不是對(duì)檢驗(yàn)設(shè)備的靈敏度進(jìn)行確認(rèn)？應(yīng)該是需要的

    2.3.3.2 有了檢測(cè)設(shè)備，也就有了檢驗(yàn)方法，那是不是需要對(duì)殘留物的檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證？也許需要吧。

    2.3.3.3 也許就有了下面這個(gè)圖

    似乎整個(gè)回收率試驗(yàn)就是一個(gè)對(duì)殘留物檢驗(yàn)方法的一個(gè)確認(rèn)或者驗(yàn)證的過(guò)程。

    2.4 清潔劑殘留和微生物限度

    附錄說(shuō)了：應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。

    2.4.1 清潔劑殘留

    附錄還說(shuō)了：如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)使用的清潔劑會(huì)出來(lái)殘留的時(shí)候，我們需要通過(guò)對(duì)清潔劑的殘留量確認(rèn)來(lái)證明其去除方法的有效性。這就要求，使用清潔的產(chǎn)品成分清晰，明確。在清潔劑成分不明的情況下殘留量的確認(rèn)比活性成分清潔驗(yàn)證難度大的多。

    2.4.2 微生物限度

    其實(shí)微生物限度，并不能真的算到清潔驗(yàn)證里面來(lái)，要混到一起的話也沒(méi)有問(wèn)題，畢竟清洗過(guò)程本身就是一個(gè)微生物的去除過(guò)程。當(dāng)然，就個(gè)人而言更喜歡將微生物限度，作為一個(gè)清洗后消毒劑消毒效果的確認(rèn)。

    和清潔劑的要求一樣，當(dāng)使用的消毒劑會(huì)產(chǎn)生殘留時(shí)，也需要對(duì)消毒劑的殘留進(jìn)行去除和確認(rèn)。所以為了減少麻煩，設(shè)備消毒使用的消毒劑最好選擇沒(méi)有殘留的，比如75%酒精。

    2.5 清潔驗(yàn)證

    將殘留物的清潔驗(yàn)證、清潔劑的去除效果驗(yàn)證、消毒效果驗(yàn)證及消毒劑殘留確認(rèn)組合起來(lái)，可以看成是一個(gè)完整的清潔驗(yàn)證方案，當(dāng)然了，不是要大家把這些都寫(xiě)到一個(gè)方案里面，而是根據(jù)實(shí)際的情況對(duì)這些驗(yàn)證進(jìn)行拆分。

    三、從清潔工藝到驗(yàn)證

    上面寫(xiě)了很多，圖也畫(huà)了不少，最后將這圖進(jìn)行了拼裝，就形成里面這張總圖。在這張總圖里面有添加了一些，前面沒(méi)有說(shuō)的東西，有興趣的話，可以仔細(xì)看看

    四、總結(jié)

    4.1 上述內(nèi)容是根據(jù)當(dāng)時(shí)培訓(xùn)的需要做的一些東西，算是個(gè)人對(duì)清潔工藝和清潔驗(yàn)證理解的總結(jié)和梳理，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)和知識(shí)水平方面的問(wèn)題，肯定還有很多的不足，所以各位看官看過(guò)以后，需要將各位的意見(jiàn)寫(xiě)一下。

    4.2本文還有一個(gè)不足的部分就是沒(méi)有針對(duì)附錄中清潔驗(yàn)證部分的條款進(jìn)行更多的說(shuō)明。其實(shí)附錄里面的清潔驗(yàn)證和10版GMP執(zhí)行以后大家所做的清潔驗(yàn)證內(nèi)容沒(méi)有太大的區(qū)別，如果說(shuō)有的話，也就是要考慮產(chǎn)品毒性了。

    4.3 對(duì)于專(zhuān)線生產(chǎn)的產(chǎn)品是不是需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證，其實(shí)已經(jīng)有了很多討論，在清潔驗(yàn)證部分最后一條是這么寫(xiě)的：如無(wú)法采用清潔驗(yàn)證的方式來(lái)評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專(zhuān)用設(shè)備生產(chǎn)。這句話反過(guò)來(lái)理解的話，就是使用專(zhuān)線生產(chǎn)的時(shí)候，可以不采用清潔驗(yàn)證的方式來(lái)評(píng)價(jià)設(shè)備的清潔效果。當(dāng)然了，這個(gè)時(shí)候肯定要考慮其它的問(wèn)題了。

    4.4 其實(shí)清潔驗(yàn)證部分不僅僅是要求我們進(jìn)行清潔驗(yàn)證。里面的一些內(nèi)容其實(shí)是對(duì)我們現(xiàn)在清場(chǎng)中的大清和小清進(jìn)行了相應(yīng)的要求，如：當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)依據(jù)。